Антибиотикотерапия инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике: цель должна оправдывать средства

Е.Н.Бачинская Академическая группа академика РАМН Ю.Ф.Исакова

Эрадикация – основная цель антибиотикотерапии инфекций респираторного  трактаТерапевты, педиатры и отоларингологи часто назначают антибиотики в амбулаторной практике по поводу инфекций дыхательных путей. Какова же основная цель лечения бактериальных инфекций респираторного тракта?    Цель лечения – не только купирование симптомов острого воспаления, но и элиминация (эрадикация) основных возбудителей респираторной инфекций. Достижение эрадикации возбудителей предотвращает переход острой инфекции в хроническую, уменьшает частоту рецидивов при хронических заболеваниях, увеличивает интервал между обострениями, т.е. разрывает порочный круг инфекционного процесса и улучшает качество жизни пациента [17]. На рис. 1 показано, как адекватная антибактериальная терапия при остром отите, синусите или пневмонии приводит к эрадикации возбудителей и позволяет достичь выздоровления, а при обострении хронических инфекций – увеличить продолжительность безрецидивного периода. Применение же неадекватной схемы терапии способствует персистированию возбудителей в дыхательных путях, селекции резистентных штаммов микроорганизмов и, в итоге, хронизации воспалительного процесса и частому рецидивированию.

Основные возбудители внебольничных респираторных инфекций    Основными возбудителями бактериальных респираторных инфекций являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Частота этих микроорганизмов может варьировать в зависимости от формы и локализации воспаления.    По данным 12 клинических исследований, в которых оценивалось 8000 штаммов микроорганизмов, выделенных из жидкости полости среднего уха, показано, что при остром среднем отите частота выделения пневмококка составляет 20–40%, гемофильной палочки – 10–30%, моракселлы – 5–15% [1].    • При остром синусите пневмококки обнаруживаются в 41% случаев, гемофильная палочка – в 35%, моракселла – в 4%, обычно в ассоциации с анаэробами (около 7% выделенных штаммов) [2].    • При обострении хронических ЛОР-инфекций этиологическая роль анаэробных бактерий увеличивается (67% выделенных штаммов), что обусловливает необходимость применения антибиотиков с антианаэробным спектром (защищенные пенициллины, новые фторхинолоны или нитроимидазолы) [2].    • Основными возбудителями обострений хронического бронхита также являются гемофильная палочка (47% выделенных штаммов), пневмококк (18,8%) и моракселла (16,8%) [3].    • По данным 15 североамериканских клинических исследований наиболее значимыми возбудителями внебольничной пневмонии являются пневмококк (20–60%) и гемофильная палочка (3–10%) [4]. Атипичные возбудители (микоплазмы, хламидии, легионеллы) вне эпидемических вспышек вызывают инфекции нижних дыхательных путей в 1–8% случаев [4].   

Условия надежной эрадикации возбудителей    Непременными условиями надежной эрадикации микроорганизмов при лечении инфекций респираторного тракта являются:    • активность антибиотика в отношении основных возбудителей    • достаточные концентрации антибиотика в очаге инфекции,    • поддержание подавляющей рост бактерий концентраций в течение необходимого времени.    Только соблюдение всех этих условий обеспечивает достаточную эффективность препарата in vivo.    Активность в отношении основных возбудителей определяется природным спектром антибиотика и уровнем приобретенной резистентности к нему микроорганизмов. In vitro большинство современных антибиотиков проявляет активность против основных возбудителей респираторных инфекций. В последние годы отмечается увеличение в популяции частоты устойчивых штаммов пневмококка к пенициллину, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, оральным цефалоспоринам [15]. В Испании зарегистрирован высокий уровень приобретенной резистентности моракселлы к ко-тримоксазолу (42% резистентных штаммов, выделенных при респираторных инфекциях) [19]. Увеличение частоты потребления определенных групп антибиотиков (например, макролидов) может способствовать росту резистентности бактерий к этим препаратам [16].    Создание достаточных концентраций в очаге инфекции является важным фактором достижения эрадикации возбудителя. Основные бактериальные возбудители респираторных инфекций живут и размножаются в межклеточном пространстве, за исключением облигатных внутриклеточных микроорганизмов (хламидии). Поэтому для эффективного воздействия антибиотика необходима его высокая концентрация в межклеточном пространстве. -Лактамные антибиотики плохо проникают в клетки макроорганизма, поэтому наиболее высокие концентрации создаются в межклеточном пространстве, макролидные антибиотики главным образом концентрируются внутриклеточно, при этом их концентрации вне клеток могут быть недостаточными (ниже значений МПК для пневмококка и гемофильной палочки).    Третье необходимое условие для эрадикации возбудителей – поддержание подавляющей рост бактерий концентрации в течение достаточного времени. Время, в течение которого концентрации антибиотика превышают значения МПК возбудителя, определяет эффективность -лактамных антибиотиков и макролидов (кроме азитромицина) – так называемый концентрационно-независимый эффект. Установлено, что для достижения адекватного клинического эффекта концентрации этих антибиотиков в очаге инфекции должны превышать МПК, при которой происходит гибель более 90% микроорганизмов (МПК90), в течение более 40% времени между введениями препарата (Т>МПК90) (рис. 2) [10]. Для фторхинолонов, аминогликозидов и азитромицина, характеризующихся концентрационно-зависимым действием, параметром эффективности является отношение площади под кривой концентрации в течение суток к значению МПК90.

Рис.1. Эрадикация возбудителей инфекций респираторного тракта позволяет разорвать порочный круг течения заболевания.

 

 

Рис. 2. Взаимосвязь концентрации и времени – критерий эффективности -лактамов и макролидов (кроме азитромицина).

 

 

Значения Т>МПК90 (% интервала дозирования) в отношении основных возбудителей инфекций респираторного тракта (Предиктор эрадикации Т>40%) [11, 12].

Антибиотики	Т>МПК90, % интервала дозирования
	S.pneumoniae	H.influenzae	M.catarrhalis
Амоксициллин/клавуланат (825 мг 2 раза в сутки)	42	42	70
Амоксициллин (500 мг 3 раза в сутки)	41	0	0
Цефаклор (500 мг 3 раза в сутки)	0	0	31
Цефуроксим (500 мг 2 раза в сутки)	0	3	29
Цефиксим (400 мг 1 раз в сутки)	0	> 98	32
Эритромицин (500 мг 4 раза в день)	0	0	100
Кларитромицин (250 мг 2 раза в день	0	0	43

Рис. 3. Чувствительность выделенных в России штаммов пневмококка и гемофильной палочки на основании расчетных фармакодинамических показателей [5,6,14].

 

Рис.4. Частота микробиологических неудач терапии (отсутствие эрадикации) обострения хронического бронхита [7–9].

   G.Drusano и соавт. [11], C.Thorburn и соавт. [12] были определены значения Т>МПК90 для -лактамных и макролидных антибиотиков в отношении трех основных возбудителей инфекций респираторного тракта – пневмококков, гемофильной палочки и моракселлы, – выделенных в Европе и США (см. таблицу). Показано, что среди -лактамов и макролидов только амоксициллин/клавуланат (в дозе 875 мг два раза в сутки) соответствует необходимым фармакодинамическим критериям эрадикации (Т>МПК90 в течение более 40% интервала дозирования) в отношении всех трех наиболее значимых респираторных патогенов – S.pneumoniae, H.influenzae, M,catarrhalis, что и определяет его высокую клиническую эффективность.    На основании расчетных фармакокинетических/фармакодинамических показателей была определена чувствительность штаммов пневмококков и гемофильной палочки, выделенных в 14 городах России. Показано, что большинство штаммов S.pneumoniae и H.influenzae чувствительно к -лактамным антибиотикам (амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, цефалоспоринам II и III поколений) и “респираторным” фторхинолонам (левофлоксацину, моксифлоксацину) (рис. 3) [5, 6, 14]. Исходя из расчетных фармакокинетических/фармакодинамических показателей, на сегодняшний день в России сохраняется высокая чувствительность пневмококков и к макролидным антибиотикам (93,8–97,4% для азитромицина и кларитромицина). Хотя с микробиологической точки зрения все штаммы гемофильной палочки следует считать чувствительными к макролидным антибиотикам, в то же время при использовании фармакодинамически обоснованных критериев штаммы гемофильной палочки оказались практически нечувствительны к макролидам (1,4% чувствительных штаммов для азитромицина, 0% – для кларитромицина) [5, 6, 14]. Эти данные находят подтверждение в клинических исследованиях, показавших, что макролиды не обеспечивают эрадикации гемофильной палочки при остром среднем отите в 61% случаев [18], при обострении хронического бронхита – в 50% случаев [7]. Выявленная низкая чувствительность пневмококка к доксициклину (67%) и ко-тримоксазолу (57%) ограничивает применение этих препаратов для эмпирической терапии респираторных инфекций [5, 6, 14].    На рис. 4 представлена частота микробиологических неудач (отсутствие эрадикации) при терапии обострения хронического бронхита по данным нескольких многоцентровых рандомизированных исследований [7–9]. Практически полная эрадикация возбудителей обострения хронического бронхита достигалась при использовании защищенных аминопенициллинов (амоксициллина/клавуланата). Фторхинолоны также сохраняют хорошую микробиологическую активность. Применение макролидных антибиотиков (азитромицин, кларитромицин) не приводило к эрадикации основных возбудителей в 23–33% случаев. Стопроцентной эрадикации пневмококков удавалось достичь при использование амоксициллина/клавуланата и цефуроксима [7, 8], гемофильной палочки – при назначении амоксициллина/клавуланата и ципрофлоксацина [7–9]. Среди макролидов азитромицин в 30% случаев был не эффективен в отношении пневмококков и в 50% случаев – в отношении гемофильной палочки [7]. Кларитромицин оказался более эффективным в отношении пневмококков (7% микробиологических неудач), но малоэффективным против гемофильной палочки (35% микробиологических неудач терапии) [9].    Способность антибиотика вызывать эрадикацию возбудителей может отражаться на клинической эффективности проводимой терапии, стойкости ремиссии, а также на необходимости в смене антибактериального препарата. Особенно значимость эрадикации может возрастать при лечении хронических и рецидивирующих бактериальных инфекций. Так, например, назначение незащищенных пенициллинов (амоксициллина, ампициллина) при хроническом синусите потребовало смены терапии в 32% случаев, цефаклора – в 29% случаев, эритромицина – в 38% случаев. В то время как при использование защищенных пенициллинов не возникала необходимость смены режима антибиотикотерапии [13]. Такие различия, как правило, бывают связаны с участием резистентных штаммов, что наиболее вероятно при рецидивирующих инфекциях.    

Заключение    Основной целью антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике является достижение не только клинического выздоровления, но и эрадикации возбудителей заболевания. На сегодняшний день среди -лактамных антибиотиков, применяемых амбулаторно, защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) соответствуют всем условиям, необходимым для эрадикации возбудителей респираторных инфекций. Среди других групп антибактериальных средств этим условиям отвечают респираторные фторхинолоны. Макролиды и доксициклин предпочтительно рассматривать как альтернативу в случае аллергии к -лактамам и использовать для лечения инфекций респираторного тракта, вызванных атипичными возбудителями.

Литература 1. Ruuskanen O et al. Otitis media: etiology and diagnosis Pediatric Infectious Disease Journal 1994; 13:23–6. 2. Brook I et al. Microbiology and mangement of sinusitis Journal of Otolaryngology, 1996; 25; 249–56. 3. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995; 108:S43–S52. 4. Bartlett JG & Mundy LM. Community-acquired pneumonia. New England Journal of Medicine 1995; 333:1618–24. 5. Jacobs MR, Felmingham D et al. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 229–46. 6. Kozlov RS, Bogdanovich TM et al. Antistreptococcal activity of telithromycin compared with seven other drugs in relation on macrolide resistance mechanisms in Russia. Antimicrob Agents and Chemother 2002; 46: 2963–8. 7. Beghi G, Berni F et al. Efficacy and tolerability of azithromycin versus amoxicillin/clavulanic acid in acute purulent exacerbation of chronic bronchitis. J Chemother, 1995; 7: 146–52. 8. Chodosh S, McCarty J et al. Randomized double-blind study of ciprofloxacin and cefuroxime axetil for treatment of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis Clin Infect Dis, 1998; 27: 722–9. 9. Chodosh S, McCarty J et al. Efficacy of oral ciprofloxacin vs. clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis Clin Infect Dis, 1998; 27: 730-8. 10. Craig W.A. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25; 213–7. 11. Drusano Gl et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for the respiratory tract infections. Journal of Chemotherapy, 1997; 9 (Suppl. 3): 38–44. 12. Thorburn CE Knott SJ & Edwards DI. In vitro activities of oral -lactams at concentrations achieved in humans against penicillin-susceptible and –resistant pneumococci and potential to select resistance. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998; 42:1973–79. 13. Brook I, et al. Microbiology and management of chronic maxillary sinusitis. Arch Oto Head Neck Surg, 1994; 120 (12): 1317–20. 14. Джекобс М. Новые подходы к оптимизации антимикробной терапии инфекций дыхательных путей с использованием фармакокинетических/фармакодинамических параметров. Клин микробиол антимикроб химиотер, 2004; 6 (1): 22–31. 15. Страчунский Л.С., Каманин Е.И. Русский медицинский журнал, 1998: 6 (17): 684–93. 16. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Consilium medicum, 2002; 4 (1): 4–10. 17. Brook I, Treatment of patients with acute recurrent tonsillitis due to group A beta-haemolytic Streptococci a prospective randomized study comparing penicillin and amoxycillin/clavulanate potassium J Antimicrob Chemother 1989 Aug 24 (2): 227–33. 18. Dagan R, Johnson C et al. Bacteriologic and clinical efficacy of amoxicillin/clavulanate vs azithromycin in acute otitis media Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 95–104. 19. Garcia J et al. A national, multicenter, and prospective survey of respiratory bacteria susceptibility to 12 commonly used antimicrobials in Spain, ICAAC, 1996, E-102.

Том 3/N 2/2001

ЛЕКЦИИ