Адреномиметики непрямого действия (симпатомиметики)

Эфедрина гидрохлорид (Ephedrine hydrochloride)Эфедрин – алкалоид эфедры хвощевой (Ephedravulgaris), известной в народной медицине Китая более 5000 лет (трава «mahuang»). В официальной медицине его применяют с 1924 г. По химической структуре он весьма близок к адреналину, но лишен гидроксилов в ароматическом кольце.

МД: Эфедрин имеет 2 хиральных центра, причем активным является только его l-энантиомер и рацемические смеси, его содержащие. В механизме действия эфедрина сочетаются прямые и непрямые адреномиметические свойства:

• За счет взаимодействия с транспортером захвата-Iэфедрин начинает поступать в пресинаптические варикозные утолщения симпатических нервов, конкурируя с норадреналином. При этом, транспорт норадреналина из синапса обратно в нейрон практически прекращается.

• Эфедрин, проникнув в пресинаптическое варикозное утолщение симпатических нервов, избирательно вытесняет норадреналин из везикул, не влияя на экзоцитоз других их компонентов (дофамина, серотонина).

• Эфедрин ингибирует МАО и в результате замедляется деградация катехоламинов. Все эти эффекты способствуют тому, что уровень норадреналина в синапсах резко повышается.

• Эфедрин является очень слабым прямым адреномиметиком (по активности он в 100 раз уступает адреналину). Он непосредственно способен активировать адренорецепторы (преимущественно -типа).

Схема 7. Влияние эфедрина на работу адренергического синапса. В норме медиатор норадреналин (NE) после выделения в синаптическую щель подвергается обратному захвату, где его часть метаболизируется МАО до ванилилминдальной кислоты (VMA), а остаток вновь редепонируется в везикулу. Эферин конкурирует с норадреналином за переносчик и нарушает обратный захват медиатора, кроме того, эфедрин подавляет включение норадреналина в везикулы и его метаболизм под влиянием МАО. В конечном итоге, концентрация норадреналина в синапсе резко повышается.

ФК: Эфедрин устойчив к действию МАО и КОМТ, поскольку не имеет гидроксильных радикалов в ароматическом кольце. Эфедрин хорошо всасывается (в том числе после приема внутрь), легко проникает через ГЭБ. Метаболизм эфедрина протекает в печени, однако, ему подвергается не более 25% введенной дозы лекарства.

ФЭ: Местное действие.Местные эффекты при нанесении эфедрина на конъюнктиву глаза или слизистые оболочки полностью идентичны эффектам эпинефрина. Он вызывает мидриаз, снижает продукцию внутриглазной жидкости, суживает сосуды слизистой и уменьшает ее воспалительный и аллергический отек.

Резорбтивные эффекты.

А. Влияние на миокард, сосуды и уровень АД.Эфедрин подобно эпинефрину усиливает сокращения сердца (возрастают ударный объем крови и МОК), повышает АД (в основном за счет активирующего влияния на сосудодвигательный центр, и, в меньшей степени, на-адренорецепторы сосудов). В результате улучшается кровоток в миокарде и скелетных мышцах. Подобно эпинефрину эфедрин может повышать ЧСС, но этот его эффект не постоянен и зависит от соотношения стимулирующего действия эпинефрина на₁-адренорецепторы миокарда (повышение ЧСС) и рефлекторной активации центровn.vagus(снижение ЧСС).

Кардиальные эффекты эфедрина уступают действию эпинефрина, но сохраняются в 7-10 раз дольше (до 7-8 часов после однократного применения).

В. Влияние на гладкие мышцы внутренних органов.Подобно эпинефрину эфедрин расширяет бронхи, снижает перистальтику кишечника, расслабляет миометрий.

С. Метаболические эффекты.Для эфедрина характерны те же метаболические эффекты, что и для эпинефрина, но выражены они в меньшей степени.

Влияние на ЦНС.

Эфедрин проявляет свойства психомоторного стимулятора. Он повышает физическую и умственную работоспособность, придает бодрость, улучшает настроение, временно уменьшает потребность во сне. Одновременно снижается способность к концентрации внимания, социальная адаптированность личности. Эфедрин тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга, подавляет активность центра голода и жажды в гипоталамусе, что приводит к уменьшению потребности в пище и воде.

Вероятно эти нейротропные эффекты эфедрина связаны с облегчением адренергической передачи в синапсах восходящего отдела ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса и лимбической системы.

У детей эфедрин способен оказывать аномальное нейротропное действие – он понижает психомотроную активность, повышает концентрацию внимания, облегчает социальную адаптацию ребенка. Причины такого действия эфедрина до настоящего времени не ясны.

Применение и режим дозирования.

Ранее эфедрин широко применяли как альтернативу эпинефрину при лечении брадиаритмий, гипогликемической реакции у лиц с передозировкой инсулина. В настоящее время применение эфедрина в медицинской практике ограничено в связи с появлением более селективных и более безопасных лекарственных средств. Изредка его еще используют по следующим показаниям:

1. Лечение энуреза (ночного недержания мочи). Действие эфедрина связывают с тем, что он снижает глубину сна и повышает тонус сфинктеров мочевого пузыря – в итоге, ребенок успевает проснуться при позыве на мочеиспускание. Обычно эфедрин назначают внутрь по 12,5-25 мг на ночь.

2. Лечение нарколепсии (патологической сонливости). Эфедрин назначают внутрь по 25-50 мг 3-4 раза в день.

3. Как назальный деконгестант (средство для облегчения носового дыхания при рините) в виде 2-3% раствора по 3-4 капли в каждую ноздрю через 6 часов. Растворы 1-5% концентрации в глазной практике применяют для расширения зрачка при осмотре глазного дна (инстиллируют 1-2 капли 2 раза в интервалом 10-15 мин).

4. У детей эфедрин используют для купирования нетяжелых приступов бронхиальной астмы (подкожно по 12,5-25 мг или внутрь в порошках по 25-50 мг), а также для профилактики их развития (внутрь в таблетках по 25-50 мг 3 раза в день).

5. Эфедрин используют у детей с «синдромом дефицита внимания» (гиперреактивные дети, которые недостаточно усидчивы в связи с чем плохо усваивают школьную программу, драчливы и задиристы). Назначают внутрь по 25-50 мг 2-3 раза в день.

НЭ: В целом для эфедрина характерны те же нежелательные эффекты, что и для эпинефрина. Кроме того, он может вызывать ряд специфических нежелательных эффектов.

• Частое введение эфедрина (каждые 1-2 часа) уже через 3-5 введений вызывает развитие толерантности (тахифилаксии). Полагают, что это связано с истощением запасов депо норадреналина в симпатических нервах.

• Чрезмерное психостимулирующее действие эфедрина может привести к нервному перевозбуждению, бессоннице, тремору конечностей.

• Длительный прием эфедрина вызывает формирование лекарственной зависимости (преимущественно психологического типа). Ранее эфедрин (под названием травы «Mahuang») часто включали в состав БАДов, предназначенных для снижения массы тела. При этом производители фактически преследовали 2 цели – эфедрин подавлял центр голода и повышал настроение, в результате пациент резко сокращал прием пищи и при этом не страдал психологически от соблюдения жесткой диеты. Однако, параллельно формировалась лекарственная зависимость, которая заставляла его не только приобретать все новые и новые упаковки препарата, но и активно рекламировать его среди своих друзей. В настоящее время включение эфедрина в состав БАД запрещено.

• Дегидратация организма. Эфедрин снижает потребление воды, подавляя центр жажды. Одновременно он повышает потери воды за счет песпирации (стимулирует дыхательный центр) и усиления работы потовых желез. Иногда дегидратация может принимать угрожающий для организма характер.

• В 80-е гг. XXвека несколько больных наркоманией при выделении эфедрина из «Солутана» и «Сунорэфа» (комбинированные лекарственные препараты, одним из компонентов которых является эфедрин) подвергли его кислотному гидролизу. При этом было получено мощное наркотическое средство эфедрон («кэт»), представляющее собой кетонную форму эфедрина. Эфедрон вызывал быстрое формирование психологической зависимости. Это обстоятельство во многом послужило основой для запрещения свободного оборота эфедрина.

Эфедрон чаще всего вводят внутривенно, при этом возникает яркий делирий (бред), сопровождающийся дезориентацией в пространстве и времени, соматическими нарушениями (тахикардия, повышение АД более 160/110 мм рт. ст., мидриаз, кожа становится сухой, теплой и гиперемированной). При передозировке эфедрона постепенно развивается гипотермия, угнетение сознания, возникает шок. Одной из особенностей эфедронового психоза является его чрезвычайная стойкость – традиционное введение нейролептика галоперидола или диазепама не оказывают на таких больных заметного влияния.

Меры помощи включают введение внутривенно аминостигмина по 25-30 мкг/кг каждые 2 часа (это связано с тем, что эфедроновый психоз носит рецидивирующий характер и его симптомы возобновляются через 2-3 часа после купирования интоксикации). Эффект аминостигмина развивается практически мгновенно: купируются делирий, снижается АД, восстанавливается ударный объем крови. В последующем пациенту проводят форсированный диурез, инфузионную терапию с добавлением растворов, содержащих ионы К⁺.

ФВ: порошок для приготовления 1-5% раствора, таблетки по 25 мг, раствор 5% в ампулах по 1 мл.

Кокаин (Cocaine)Представляет собой алкалоид, содержащийся в листьях южноамериканского растенияErytroxylon Coca.

Внародной медицине используется около 1200 лет в виде жевания листьев коки аборигенами южноамериканских Анд.

В Европу завезен в XVI в испанцами, после покорения Америки. В 1862 г А. Ньюман выделил алкалоид в чистом виде. В период 1880-1890 гг. в Европе отмечается безудержный рост использования кокаина. Его считали панацеей от всех болезней и многие известные люди не только употребляли его сами, но и горячо пропагандировали. К их числу относятся Папа Лев XII, Жюль Верн, Томас Эдисон. Фактически в те годы кокаин применялся также широко, как сейчас используют диазепам. В 1892 г. Аза Кандлер, американский фармацевт, купив акции компании «Coca Cola» выпустил напиток, «устраняющий усталость» в состав которого был включен экстракт колы.

Наиболее горячим сторонником кокаина был Зигмунд Фрейд, который широко применял его и рекомендовал для лечения морфинизма (лекарственной зависимости к морфину). Началом процесса развенчания чудесных свойств кокаина явилась собственная трагедия Фрейда (кокаиновая зависимость и истощение), а также интоксикация кокаином ближайшего друга Фрейда Эрнста Флейшла ван Мозехов (Эрнст Флейшл страдал морфинизмом после неудачно проведенной ампутации ноги). Фрейд назначил другу кокаин для лечения морфиновой наркомании и ввел его в состояние острого интоксикационного психоза.

Финал «славы» кокаина констатировал Альберт Эйленмейер, немецкий врач: «кокаин – это третья кара, посланная человечеству после алкоголя и морфия…» С начала XX столетия кокаин постепенно перестает применяться, и, к 1960 г он запрещен для применения в странах Европы. В настоящее время кокаин расценивается как одно из наиболее опасных средств, обладающих наркогенным потенциалом действия.

МД: Кокаин связывается с молекулами переносчиками захвата-Iи блокируют их работу. В результате нарушается обратный нейрональный захват катехоламинов (норадреналина, дофамина и серотонина), освободившихся во время проведения нервного импульса.

Концентрация катехоламинов в синаптической щели повышается и их действие на рецепторы постсинаптической мембраны усиливается.

Схема 8. Влияние кокаина на работу адренергического синапса. В обычных условиях подавляющая часть выделившегося медиатора подвергается обратному нейрональному захвату. Под влиянием кокаина нарушается нейрональный захват, что сопровождается усилением его влияния на рецепторы и одновременно истощением нейрональных депо медиатора.

ФК: В медицинской практике использовали гидрохлорид кокаина в виде раствора, который наносили на слизистые оболочки. При злоупотреблении кокаином лица с наркотической зависимостью вводят его различными способами:

• интраназально (51%) – втягивание порошка в нос при вдохе;

• путем курения (36%) – поскольку гидрохлорид кокаина испаряется при высокой температуре (197С) его нельзя вводить таким путем, для выкуривания используют кристаллический кокаин-основание («crack»), который испаряется при 96-98С;

• путем внутривенного введения (13%) – нередко инъекцию кокаина сочетают с одновременным введением героина («speedball»);

• прочими путями (менее 0,1%) – обычно это закапывание в нос, ректальное, интравагинальное и интрауретральное введения.

Токсической дозой кокаина при приеме внутрь считают 500 мг, абсолютно смертельной дозой – 1200 мг. Однако, лица, длительно употребляющие кокаин, способны употреблять без особых последствий до 10,0 г кокаина в день.

Метаболизм кокаина протекает в печени при участии эстераз (основную роль играет псевдохолинэстераза), которые гидролизуют его до бензоилэкгонина и экгонина. Очень часто лица, страдающие кокаиновой наркотической зависимостью, добавляют к кокаину ФОС с целью замедления его метаболизма и удлинения действия.

ФЭ:

1. Кардиостимулирующее действие. Временное повышение концентрации катехоламинов в синапсах приводит к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, повышению АД (как систолического, так и диастолического) до 200/120 мм рт. ст. Одновременно резко возрастает потребность миокарда в кислороде (могут провоцироваться приступы стенокардии), ухудшается внутриорганный кровоток.

2. Усиление симпатических влияний в глазу вызывает развитие мидриаза.

3. Метаболические эффекты. Повышение симпатической активности приводит к усилению термогенеза, потоотделения (но результатом этих двух процессов является повышение температуры тела), увеличению липолиза и снижению массы тела.

4. Местноанестезирующее действие. Кокаин способен блокировать Na⁺-каналы мембран клеток и нарушать проведение афферентных импульсов (болевых, тактильных) по чувствительным нервным волокнам.⁶ Местноанестезирующее действие развивается уже через 5-7 мин после нанесения кокаина на слизистые оболочки и сохраняется в течение 30-40 мин.

5. Психостимулирующее действие кокаина. Связано с усилением адренергической, дофаминергической и серотонинергической передачи в синапсах ЦНС. По мере истощения депо медиатора (при повторных введениях) возникают эффекты обратной направленности.

Трансмиттер	Влияние кокаина на нейромедиаторную систему
Норадреналин	Повышение настроения, эйфория. Человек становится более энергичным, повышается работоспособность. Возникает потребность в общении. При истощении депо – апатия, безынициативность, замкнутость.
Дофамин	Снижение аппетита, гиперактивность, половое возбуждение, приапизм. При истощении депо – снижение либидо, импотенция.
Серотонин	Снижение потребности во сне, при истощении депо – гиперсомния.

К кокаину быстро формируется привыкание. Для воспроизведения его эффектов требуется введение все бóльших и бóльших доз этого лекарства. Одновременно развивается психологическая зависимость к кокаину. Пациент уже не может нормально чувствовать себя без его приема.

Резких проявлений синдрома абстиненции при отмене кокаина обычно нет. Возникает состояние глубокой депрессии («crash»), резко выраженная раздражительность, гиперсомния и угнетение психомоторных реакций, нарушается аппетит, появляется тремор, брадикардия, поведение становится компульсивным.

Применение. Ранее кокаин применялся в медицинской практике для терминальной анестезии слизистой оболочки носа и конъюнктивы глаза в виде 5-10% раствора. Несомненным достоинством кокаина являлось сочетание у него местноанестезирующего и сосудосуживающего действия. До настоящего времени, увы, не удалось создать другое местноанестезирующее средство, которое бы сочетало в себе эти полезные эффекты.

НЭ:

• Спазм сосудов и повышение АД могут спровоцировать приступ стенокардии, инфаркта миокарда, кровоизлияния в мозг, фатальную аритмию.

• При длительном интраназальном применении развивается хроническое воспаление слизистой оболочки носа, ринит, синусит, изъязвление носовой перегородки.

• При курении кокаина развивается хронический бронхит, сопровождающийся отхаркиванием черной, иногда с кровью, мокроты. Возможно развитие подкожной эмфиземы и пневмомедиастенума (проникновения воздуха в средостение), вызванных растяжением и разрывом альвеол при глубоком вдохе горячего воздуха.

• При интрауретральном и интравагинальном введении возможно развитие ДВС синдрома.

Помощь при отравлении кокаином заключается в стабилизации состояния пациента путем проведения ИВЛ, назначения тройной комбинации «налоксон+глюкоза+тиамин». В последующем основные усилия должны быть направлены на устранение сердечно-сосудистых осложнение и купирование кокаинового психоза:

1. Для лечения артериальной гипертензии прибегают к введению нитроглицерина, нитропруссида натрия (0,1-3,0 мкг/кгмин), фентоламина (2 мг/кг), нифедипина (10 мг3-4 раза в день).

2. При возникновении желудочковых аритмий применяют лидокаин (0,5-1,0 мг/кг) или сульфат магния (0,02 мг/кг).

3. Для ослабления проявлений психоза вводят бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам).

Следует помнить, что при интоксикации кокаином применение ряда лекарственных средств не только нежелательно, но и может привести к трагическим последствиям: -адренолокаторы (на фоне кокаина резко повышают АД), сердечные гликозиды (провоцируют аритмии), галоперидол (вызывает судороги), барбитураты (возможно развитие коллапса).

1Следует отметить, что активируя₂-адренорецепторы на поверхности эпителия цилиарного тела эпинефрин одновременно повышает продукцию водянистой влаги, противодействуя своему же влиянию на₂-адренорецепторы и ослабляя гипотензивный эффект.

2 Средним артериальным давлением называется условная величина, равная сумме ⅔ДАД+⅓САД. Обычно показатели среднего давления используют в отечественной медицинской практике при решении экспертных вопросов. Пульсовым давлением называют разницу между величиной систолического и диастолического давления (ПД=САД-ДАД).

3Подробнее об этом и других эффектах клонидина будет рассказано в разделе «Лекарственные средства, влияющие на нейрогенный компонент сосудистого тонуса».

4Достаточно высокая антиглаукомная активность клонидина привела к тому, что были созданы лекарственные средства из группы₂-адреномиметиков, которые лишены нежелательных эффектов клонидина:

Апраклонидин (Apraclonidine, Lopidine)Практически не проникает через ГЭБ, поэтому снижает внутриглазное давление (на 20-25%), не вызывая при этом гипотензии, сонливости, сухости во рту.

ФВ: раствор 0,5 и 1% во флаконах по 5 мл.Бримонидин (Brimonidine, Alphagan)В 1000 раз более селективен в отношении₂-адренорецепторов, по сравнению с₁-адренорецепторами. По активности превосходит апраклонидин, подобно нему не проникает через ГЭБ и не имеет центральных нежелательных эффектов клонидина. Полагают, что бримонидин обладает двойным эффектом: не только снижает секрецию водянистой влаги, но и усиливает ее отток по увеасклеральному пути, подобно простагландинам. Пик эффекта после введения возникает ко 2-му часу. По гипотензивному эффекту в отношении внутриглазного давления бримонидин сопоставим с тимололом (₁-адреноблокатор) и после введения снижает его на 4-6 мм рт. ст.

Бримонидин применяют для профилактики острого повышения внутриглазного давления при оперативном лечении глаукомы методом аргон-лазерной трабекулопластики. Инстиллируют по 1 капле 0,5% раствора за 30-40 мин до операции и сразу после нее в больной глаз. Для лечения открытоугольной глаукомы бримонидин вводят по 1 капле 0,15-0,2% раствора 3 раза в день.

ФВ: раствор 0,15 и 0,2% во флаконах по 5, 10 и 15 мл; 0,5% во флаконах по 0,4 мл.

5Подробнее о классификации сердечной недостаточности см. раздел посвященный лекарственным средствам, влияющим на функции сердечно-сосудистой системы.

6Подробнее механизм местноанестезирующего действия лекарственных средств описан в разделе, посвященном лекарственным средствам, влияющим на афферентный отдел нервной системы.

32