B2-адреномиметики

Орципреналина сульфат (Orciprenalinum sulfate, Metaproterenol, Alupent, Astmopent)МД: Несколько более селективен в отношении₂-адренорецепторов (в 20 более афинен к₂-адренорецепторам, по сравнению с₁-адренорецепторами), поэтому в терапевтических дозах оказывает меньшее воздействие на сердечно-сосудистую систему и большее – на гладкие мышцы дыхательных путей и миометрий.

ФК: При введении внутрь также подвергается пресистемному метаболизму, поэтому его биодоступность не превышает 10-15%. Однако, изменение положения гидроксогруппы в ароматическом кольце привело к тому, что орципреналин не метаболизируется КОМТ и не образует-адреноблокирующих метаболитов. Эффект орципреналина сохраняется в течение 3-4 часов.

ФЭ:

1. Подобно изопреналину оказывает бронхолитическое и токолитическое действие.

2. Стабилизирует мембраны тучных клеток и уменьшает выделение из них медиаторов аллергических реакций. Такое действие способствует усилению бронхолитического эффекта при астме.

3. Кардиостимулирующее действие. Несмотря на относительную селективность, способность орципреналина стимулировать ₁-адренорецепторы миокарда все же достаточна для того, чтобы повысить ЧСС и несколько увеличить силу сердечных сокращений.

4. Влияние на обмен веществ. Орципреналин оказывает такое же влияние на обмен веществ, как и изопреналин.

Применение в медицинской практике и режимы дозирования. Орципреналин в настоящее время не получил широкого применения в связи с непродолжительным действием. Основными показаниями для его применения являются:

• Купирование приступов бронхиальной астмы. Орципреналин назначают ингаляционно по 750-1500 мкг не чаще 3 раз в день.

• Лечение брадиаритмий и AV-блокад у пациентов с эпизодами Морганьи-Адамса-Стокса. Для поддерживающей терапии его назначают по 10-20 мг сублингвально 3-4 раза в сутки, для купирования тяжелого приступа аритмии вводят по 0,5-1,0 мг внутривенно медленно в разведении на 5% глюкозе в течение 3 мин.

НЭ: Орципреналин вызывает те же нежелательные эффекты, что и изопреналин в связи с достаточно невысокой селективностью в отношении ₂-адренорецепторов.

ФВ: таблетки по 20 мг; раствор 0,05% в ампулах по 1 мл; аэрозоль на 400 доз (1 доза = 750 мкг).

Фенотерол (Fenoterole, Berotec, Partusisten)Отличается высокой селективностью в отношении₂-адренорецеторов (индекс селективности₁/₂= 1:120), по своей активности сопоставим с изопреналином.

ФК: Как и орципреналин он не метаболизируется КОМТ и не образует, поэтому,-адреноблокирующих метаболитов. Эффект после его однократного применения сохраняется 4-6 часов. В процессе метаболизма фенотерола образуется глюкуроновые конъюгаты, которые не проникают через плаценту, поэтому фенотерол оказывает минимальное влияние на функции плода и может рассматриваться как средство выбора в акушерско-гинекологической практике.

ФЭ: В связи с достаточно высокой селективностью он оказывает бронхолитический и токолитический эффекты незначительно изменяя функции миокарда. При введении фенотерола, за счет активации ₂-адренорецепторов сосудов, может возникнуть вазодилятация сосудов скелетных мышц и несколько понизится диастолическое давление.

Влияя на ₂-адренорецепторы печени и скелетных мышц, фенотерол вызывает такие же метаболические эффекты, что и изопреналин.

Показания для применения в медицинской практике:

1. Для купирования приступов бронхиальной астмы применяют в виде ингаляций по 100-200 мкг при приступе не чаще 3-4 раз в день.

2. Для профилактики преждевременного выкидыша при невынашивании беременности или устранения бурной родовой деятельности. Назначают сублингвально по 5-10 мг через 3-4 часа или в виде внутривенной капельной инфузии со скоростью 1-2 мкг/мин до угнетения сократительной активности матки.

НЭ: Несмотря на относительно высокую селективность, в целом вызывает те же нежелательные эффекты, что и изопреналин.

ФВ: раствор 0,005% в ампулах по 10 мл; таблетки по 5 мг; аэрозоль дозированный 200 доз (1 доза = 100 и 200 мкг), раствор для ингаляций 0,1% во флаконах по 20 мл и капсулы с порошком по 200 мкг для ингаляций.

Тербуталин (Terbutaline, Bricanyl)По основным показателям тербуталин идентичен фенотеролу, однако, он обладает меньшей активностью (способность стимулировать₂-адренорецепторы составляет лишь 70% активности активности изопреналина). Для создания равного по силе бронходилятирующего эффекта требуется введение тербуталина в дозах несколько бóльших, чем дозы изопреналина и фенотерола. После однократного применения эффект сохраняется 4-6 часов.

Особенности фармакокинетики. Обладает несколько большей биодоступностью (30-50%) при приеме внутрь, чем фенотерол и изопреналин. Как сам тербуталин, так и его метаболит достаточно легко проникают через плаценту в организм плода и могут спровоцировать развитие у него нежелательных эффектов (гипергидратация плода, эпизоды тахиаритмии).

Применяется тербуталин по тем же показаниям, что и фенотерол. При невынашивании беременности по 2,5-5,0 мг каждые 6-8 часов, для купирования приступа бронхиальной астмы ингаляционно по 250 мкг с интервалом в 60 сек, но не чаще 3-4 раз в день.

ФВ: таблетки по 2,5 мг; раствор 0,05% в ампулах по 1 мл, аэрозоль дозированный на 400 доз (1 доза = 250 мкг).

Сальбутамол (Salbutamol, Ventolin, Saltos, Albuterol)МД: Имеет самую высокую₂-селективность среди всех-адреномиметиков короткого действия (индекс селективности₁/₂= 1:1.375). Такая высокая селективность позволяет компенсировать низкую активность сальбутамола (по силе воздействия на₂-адренорецепторов он обладает всего 70% активности изопреналина). Однако, повышение дозы сальбутамола, для создания эффекта равного по силе изопреналину, не сопровождается нежелательными изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

ФК: Сальбутамол отличается достаточно высокой биодоступностью при приеме внутрь (30-50%), поскольку относительно устойчив к действию КОМТ и МАО стенки кишечника. Основной путь метаболизма сальбутамола – сульфатирование в печени в присутствии фосфоаденилфосфосульфата. В процессе метаболизма образуется О-сульфатированный эфир сальбутамола, который является достаточно мощным₂-адреномиметиком. После однократного применения эффект сальбутамола сохраняется в течение 4-6 часов.

В настоящее время выпускаются таблетки сальбутамола продленного действия (Saltos, Volmax). Они представляют собой лекарственное ядро с осмотически активным компонентом, которое покрыто полупроницаемой полимерной оболочкой, имеющей строго калиброванное отверстие, прожженное лазерным лучом. При приеме внутрь вода из кишечника проникает в ядро и растворяет его. Под действием осмотического давления насыщенный раствор сальбутамола выбрасывается через калибровочное отверстие с постоянной скоростью в течение 9 часов. Т.о. после однократного применения эффект сальбутамола сохраняется в течение 12 часов.

ФЭ: Для сальбутамола характерно ярко выраженное, сильное и устойчивое бронхолитическое и токолитическое действие. Расслабление мускулатуры бронхов и миометрия не сопровождается при этом кардиостимулирующим действием (изменением ЧСС и повышением потребности миокарда в кислороде). Т.о. для сальбутамола характерна минимальная «кардиальная цена бронходилятации» (которая измеряется приростом ЧСС в ответ применение стандартной терапевтической дозы).

При ингаляционном введении практически не проявляются метаболические эффекты сальбутамола, связанные с ₂-адренорецепторами скелетных мышц и печени, однако, гипотензивная реакция (снижение диастолического артериального давления) может иметь место.

Применение и режимы дозирования:

1. При лечении бронхиальной астмы аэрозоли используются используются для купирования приступа астмы по 200-800 мкг ингаляционно при приступе, но не чаще 3-4 раз в сутки. Таблетки продленного действия используются для профилактики ночных приступов бронхиальной астмы. Их принимают внутрь не разжевывая по 1-3 таблетки в сутки.

2. Для профилактики преждевременного выкидыша при невынашивании беременности и для устранения бурной родовой деятельности сальбутамол принимают сублингвально по 2-4 мг в первые сутки через 2-3 часа, в течение 2-3 суток каждые 4 часа, затем каждые 6 часов до уменьшения сократительной активности и тонуса миометрия.

НЭ: Несмотря на высокую аффинность в отношении ₂-адренорецепторов, селективность сальбутамола не абсолютная. При превышении рекомендуемой терапевтической дозы он может вызвать такие же эффекты, как изопреналин или орципреналин.

ФВ: таблетки по 2, 4 мг; таблетки продленные по 7,23 и 8 мг (Saltos, Volmax); аэрозоль на 200 доз (1 доза = 200 и 400 мкг); раствор для ингаляций 0,1% во флаконах по 2,5; 5; 10 и 50 мл.

Кленбутерол (Clenbuteriol, Spiropent)Кленбутерол является длительно действующим₂-адреномиметиком с очень высокой афинностью в отношении₂-адренорецепторов (индекс₁/₂-селективности около 1:25.000). Активность кленбутерола, напротив, очень низкая (40% активности изопреналина), но она компенсируется высокой селективностью лекарства, позволяющей подобрать адекватную бронходилятирующую дозу без существенной потери селективности терапевтического эффекта и возникновения серьезных нежелательных эффектов.

ФЭ: В рекомендуемых терапевтических дозах, кленбутерол оказывает активирующее влияние на ₂-адренорецепторы, вызывая снижение тонуса их гладких мышц и устраняя бронхоспазм. Для кленбутерола характерно быстрое развитие эффекта (в пределах 5-7 мин) и достаточно длительное его сохранение (8-10 ч).

Кленбутерол практически не влияет на ₂-адренорецепторы миометрия. Это объясняется тем, что его активность в целом невысока и для развития токолитического действия требуется введение достаточно высоких доз лекарственного средства.

Применение и режим дозирования:

1. Лечение бронхиальной астмы. Кленбутерол может применяться как для купирования, так и для профилактики приступов бронхиальной астмы. Особенно широкую популярность кленбутерол получил в педиатрической практике, т.к. выполнение ингаляций у детей первых лет жизни затруднительно.

Для купирования приступа астмы разводят 5-10 капель раствора в 3-5 мл воды и осуществляют ингаляцию через небулайзер. Возможен прием сиропа внутрь по 5-10 мл при приступе.

Таблица 3.

Дети: возраст (вес)	Доза
до 8 мес (4-8 кг) 8-24 мес (8-12 кг) 2-4 года (12-16 кг) 4-6 лет (16-22 кг) более 6 лет	2,5 мкг 5 мкг 7,5 мкг 10 мкг 10-15 мкг

Для предупреждения приступов астмы кленбутерол у взрослых применяют по 10-20 мкг 2-3 раза в день. Дозы для педиатрической практики приведены в таблице 3.

2. Кленбутерол нашел несколько необычное применение как ускоритель роста крупного рогатого скота. Он увеличивает скорость синтеза мышечных белков и стимулирует липолиз (вероятно, эти эффекты связаны с его влиянием на ₃-адренорецепторы). Благодаря такому профилю действия кленбутерол нелегально применяют спортсмены силовых видов спорта для набора мышечной массы и удаления избыточного жира (улучшения рельефа мускулатуры). Международным олимпийским комитетом кленбутерол внесен в список лекарственных средств, запрещенных к использованию в спорте.

НЭ: Для кленбутерола характерны те же нежелательные эффекты, что и для других ₂-адреномиметиков (сальбутамола, фенотерола).

ФВ: таблетки по 20 мкг, сироп 0,0001 и 0,0002% (1 и 2 мкг/мл соответственно) во флаконах по 100 мл, раствор 0,006% во флаконах по 10 мл.

Сальметерол (Salmeterol, Serevent, Salmeter)МД: Является производным сальбутамола и салигенина. Общая длина молекулы порядка 25 Ǻ, при этом гидрофобный конец салигенина по своей длине (17 Ǻ) сопоставим с толщиной клеточной мембраны.

Схема 6. Динамическое взаимодействие молекулы сальметерола с ₂-адренорецептором. Салигениновая часть молекулы выступает в роли якоря у аллостерического центра рецептора, тогда как сальбутамоловая часть непрерывно динамически взаимодействует с рецептором.

За счет длинного гидрофобного конца сальметерол растворяется в липидах клеточной мембраны и фиксируется вблизи адренорецепторов. После этого фенол салигенина связывается с аллостерическим внешним центром рецептора («exo-site»), такое дополнительное связывание позволяет гидрофильному сальбутамоловому участку молекулы непрерывно диссоциировать и вновь взаимодействовать с активным центром рецептора. Постоянное чередование активации рецептора и диссоциации сальметерола от него не позволяет развиваться десенситизации рецептора и толерантности клетки к действию лекарства.

Сальметерол весьма селективен в отношении ₂-адренорецепторов (индекс₁/₂-селективности около 1:85.000), но его активность составляет примерно 65% активности изопреналина.

ФЭ: Сальметерол оказывает при ингаляции бронхолитический эффект, практически не влияя на функции сердечно-сосудистой системы и других систем организма. Благодаря высокой липофильности и способности депонироваться в мембранах клеток сальметерол длительно сохраняет свой эффект (до 12 ч). Ключевым отличием сальметерола от всех других ₂-адреномиметиков является достаточно медленное развитие эффекта. Полное бронхолитическое действие проявляется лишь к 20-25 мин (несмотря на заверения некоторых из производителей, что уже через 5-10 мин можно добиться значительного понижения тонуса бронхов).

Применение и режим дозирования: Сальметерол используют для длительного поддерживающего лечения бронхиальной астмы с целью профилактики приступов удушья (особенно при наличии частых ночных эпизодов астмы). Ингаляции проводят по 50-100 мкг 2 раза в сутки.

НЭ: В целом, для сальметерола характерен тот же спектр нежелательных эффектов, что и для других селективных ₂-адреномиметиков, однако, частота их возникновения значительно ниже, чем у других₂-адреномиметиков.

Сальметерол крайне редко вызывает развитие толерантности (поскольку он активирует рецептор в «пульсирующем режиме»), кроме того, он реже чем все прочие -адреномиметики приводит к появлению синдрома рикошета. Полагают, что это связано со следующими особенностями строения молекулы:

• В молекулах сальметерола S-энантиомер не только лишен-адреноблокирующей активности, но и способен активировать-адренорецепторы, подобноR-энантиомеру;

• Сальметерол защищен от метаболизма КОМТ введением оксиметильного радикала в кольцо, поэтому он не образует -адреноблокирующих метаболитов.

ФВ: аэрозоль 120 доз (1 доза = 25 и 50 мкг), порошок для ингаляций 60 доз (1 доза = 50 мкг).