A2-адреномиметики

Клонидин (Clonidine, Clophelin, Haemiton)Подобно нафазолину и ксилометазолину является имидазолина. Был синтезирован в начале 60-х гг.XXвека как альтернативное нафазолину сосудосуживающее средство для лечения ринитов. При проведении клинических испытаний было обнаружено, что клонидин вызывал выраженную гипотензию. Этот факт послужил основой для применения лекарства в качестве антигипертензивного средства.

МД: Клонидин является парциальным агонистом ₂-адренорецепторов и имеет чрезвычайно высокую аффинность (сродство) к_2А-подклассу рецепторов.

ФК: Клонидин – липофильное содинение, хорошо абсорбируется как при приеме внутрь, так и при трансдермальном нанесении. Биодоступность клонидина при этих способах введения близка к 100%. Клонидин легко проникает через ГЭБ в ЦНС.

ФЭ:

Местные эффекты:

1. При местной аппликации в глаза клонидин, за счет активации ₂-адренорецепторов эпителия цилиарного тела уменьшает процесс секреции водянистой влаги и снижает внутриглазное давление. Клонидин не влияет на₁-адренорецепторы, поэтому его введение не сопровождается мидриазом, как у других-адреномиметиков (норэпинефрина, эпинефрина, фенилэфрина) и не приводит к ухудшению оттока внутриглазной жидкости у лиц с мелкой передней камерой.

2. При местной аппликации на слизистые клонидин действует на внесинаптические ₂-адренорецепторы сосудов и вызывает их сужение, уменьшает отек воспаленной слизистой оболочки носовой полости.

Резорбтивные эффекты:

3. Гипотензивный эффект. Точный механизм гипотензивного действия клонидина до конца до сих пор не ясен. Полагают, что снижение АД может происходить по нескольким причинам:

• Клонидин активирует пресинаптические ₂-адренорецепторы окончаний симпатических нервов и, тем самым, уменьшает выделение норэпинефрина из них, ослабляя вазоконстрикторные реакции.

• Клонидин активирует ₂-адренорецепторы центральных тормозных нейронов, которые располагаются в одиночном ядре продолговатого мозга. Повышение активности этих нейронов приводит к торможению сосудодвигательного центра и ослабляет поток симпатических сосудосуживающих импульсов на периферию. Возникает расширение сосудов, снижается ЧСС, понижается секреция ренина.

• В последнее время (vanZeiten, 1999) появились сведения об обнаружении нового типа рецепторов – имидазолиновыхI₁рецепторов. В качестве агониста данного типа рецепторов может выступать клонидин. Эти рецепторы также располагаются на тормозных нейронах одиночного ядра и активация их вызывает торможение структур сосудодвигательного центра, подобное таковому при активации₂-адренорецепторов.

• Таким образом, важную роль в сохранении гипотензивного эффекта клонидина играет правильная работа дуги барорефлекса. У пациентов с автономной дисфункцией (например, после трансплантации сердца или протезирования сонных артерий) барорефлекс не работает, поэтому достаточно часто у них встречается развитие ортостатической гипотензии. При назначении клонидина данной группе пациентов, его влияние на ₂- иI₁-типы рецепторов центров продолговатого мозга не вызывает типичного гипотензивного ответа, напротив, сохраняется только действие клонидина на внесинаптические₂-адренорецепторы, что приводит к сужению сосудов и повышению АД. Этот парадоксальный эффект клонидина используют при лечении ортостатической гипотензии, вызванной автономной дисфункцией.

При введении внутрь или трансдермальном применении регистрируют только гипотензивную фазу действия клонидина. Однако, при внутривенном введении можно зарегистрировать 2-фазную реакцию. Вначале, за счет влияния на внесинаптические ₂-адренорецепторы возникает кратковременное повышение артериального давления, а за тем, за счет центрального действия клонидина и влияния на пресинаптические₂-адренорецепторы проявляется его гипотензивный эффект.

4. Влияние на центральную нервную систему. Клонидин активирует ₂-адренорецепторы тормозных отделов ретикулярной формации и антиноцицептивной системы. Это приводит к развитию седативного и снотворного эффекта, потенцированию действия анальгетических средств.

5. Влияние на ЖКТ. Стимуляция ₂-адренорецепторов ЖКТ приводит к снижению его моторики, увеличивает абсорбцию ионовNa⁺,Cl^-и воды из просвета кишечника, тормозит секрецию бикарбонатов. Такие изменения способствуют уплотнению каловых масс, констипационному действию (антидиарейному эффекту). Иногда клонидин используют при лечении диареи у больных сахарным диабетом, поскольку часто она связана с поражением автономных нервов кишечника.

Применение в медицинской практике и режимы дозирования:

В основном клонидин используют в медицинской практике как антигипертензивное средство³. Для планового лечения гипертонической болезни его применяют по 75-300 мкг внутрь 3-4 раза в день, а также наклеивают пластырь на плечо или грудную клетку на 1 неделю. При купировании гипертонического криза его применяют под язык по 150 мкг каждый час до снижения АД.

Другими областями применения клонидина являются:

• Облегчение абстинентного синдрома у пациентов с лекарственной зависимостью к алкоголю или опиодиным анальгетикам. Как правило, прибегают к внутривенному медленному введению по 50-150 мкг клонидина в разведении на 20-30 мл физиологического раствора 3-4 раза в день.

• Потенцирование анальгезии и анестезии при выполнении хирургических вмешательств.

• Профилактика приступов мигрени. Клонидин принимают внутрь по 37,5-75 мкг 2 раза в день.

• Пластыри клонидина используют для симптоматического устранения «приливов» у женщин с климактерическим синдромом.

• Снижение внутриглазного давления при лечении глаукомы по 1-2 капли по 1-2 капли в глаз 2-4 раза в сутки⁴.

• Клонидин входит в состав многих кремов для бритья. Это связано с тем, что он активирует ₂-адренорецепторыm. erector pili, которая приподнимает кожные волоски («взъерошивает» шерсть у животных) и облегчает, тем самым, процесс бритья.

НЭ:

1. Депрессивное действие на ЦНС проявляется сонливостью, депрессией, галлюцинациями. Клонидин нельзя назначать пациентам, которые работают на производстве, требующем быстрой психомоторной реакции (водители, монтажники-высотники и др.). Угнетение ЦНС усиливается при одновременном сочетании клонидина с алкогольными напитками (при этом у пациентов возникает глубокий сон, который продолжается 3-4 часа и сопровождается полной амнезией).

2. За счет действия на ₂-адренорецепторы слюноотделительных ядер черепных нервов, клонидин снижает их активность и вызывает тягостную для пациента сухость во рту. Депрессия ЦНС и сухость во рту возникают у 50% пациентов, которые принимают клонидин, но уже через несколько недель регулярного приема они уменьшаются.

3. Нарушение работы дуги барорефлекса под влиянием клонидина может спровоцировать ортостатическую гипотензию.

4. Клонидин активирует ₂-адренорецепторы эпителия почечных канальцев, которые обеспечивают работуNa⁺-K⁺-2Cl^-котранспортера и процесс реабсорбции при образовании мочи. Активация рецепторов сопровождается усилением работы транспортера и избыточной реабсорбцией жидкости, что приводит к появлению отеков.

5. Активация ₂-адренорецепторов эректильной ткани мужской половой системы и зон мозга, связанных с половым поведением приводит к появлению преждевременной эякуляции, развитию импотенции.

6. Наиболее серъезным осложнением при использовании клонидина является развитие синдрома отмены. При регулярном применении работа сосудодвигательного центра и выделение норэпинефрина из симпатических нервов подавляется, поэтому происходит компенсаторное повышение синтеза катехоламинов в организме пациента. Пропуск очередной дозы или опоздание с ее приемом хотя бы на 1 час вызывают у пациента тяжелую гипертензивную реакцию. При использовании клонидина в виде TTSснижение концентрации происходит постепенно в течение 1-2 суток и данный синдром возникает реже.

7. Брадикардия.

8. Клонидин обладает местнораздражающим действием. При использовании его в форме TTSу 15-20% пациентов развивается дерматит.

ФВ: таблетки 0,075; 0,15; 0,2 и 0,3 мг; раствор 0,1% в ампулах по 1 мл; трансдермальный пластырь (Catapressan TTS) по 2,5; 5 и 7,5 мг (высвобождают 100, 200 и 300 мкг вещества в сутки соответственно); раствор 0,125%; 0,25% и 0,5% в тюбиках-капельницах по 1,5 мл.

Тизанидин (Tizanidine, Sirdalud)МД: Активирует пресинаптические₂-адренорецепторы нейронов спинного мозга, головного мозга и подавляет при этом высвобождение возбуждающих аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой). В результате не происходит стимуляцииNMDA-рецепторов этими аминокислотами и не активируются нейроны, отвечающие за работу полисинаптических рефлексов.

ФК: Тизанидин хорошо всасывается при приеме внутрь, но в отличие от клонидина подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в печени, поэтому его биодоступность составляет всего 34%. Метаболиты тизханидина не обладают фармакологической активностью. Элиминация тизанидина осуществляется через почки, главным образом в виде метаболитов.

ФЭ:

1. Миорелаксирующий. Тизанидин нарушает выделение возбуждающих аминокислот из вставочных нейронов спинного мозга и подавляет работу полисинаптических рефлекторных дуг. В итоге мышечный тонус понижается.

2. Центральный анальгезирующий эффект. Тизанидин активирует ₂-адренорецепторы нейронов антиноцицептивной системы и усиливает ее нисходящие тормозные влияния на спинной мозг. При этом нарушается проведение болевых импульсов на уровне мозга (спинальная анальгезия).

Схема 5. Регуляция мышечного тонуса скелетной мышцы. При растяжении мышечных волокон активируются рецепторы растяжения, по которым импульсы поступают к вставочным возбуждающим нейронам и через них активируют -мотонейроны мышц, индуцируя сокращение. Тубокурарин устраняет мышечные спазмы за счет выключения Н_М-холинорецепторов скелетной мышцы, баклофен оказывает аналогичное действие за счет активации независимого ГАМК-ергического входа. Тизанидин активирует пресинаптические ₂-адренорецепторы и тормозит выброс медиаторов из возбуждающих интернейронов.

Применение и режим дозирования: Тизанидин применяют для лечения острых и хронических болезных мышечных спазмов центрального происхождения (последствия ЧМТ, инсультов, рассеянный склероз, сирингомиелия, спондилез, остеохондроз, операции по поводу межпозвонковых грыж). Обычная доза составляет 2-4 мг 3 раза в день, при необходимости ее повышают на 2-4 мг каждые 3-4 дня до достижения эффекта. Обычная терапевтическая доза составляет 12-24 мг/сут.

НЭ: Как правило отмечаются эффекты подобные действию клонидина – сонливость, сухость во рту, снижение АД, брадикардия. Реже наблюдаются изменения со стороны ЖКТ – тошнота, запор, повышение активности трансаминаз.

ФВ: таблетки по 2 и 4 мг.