B1,b2-адреномиметики

-адреномиметики – лекарственные средства, которые взаимодействуют с -адренорецепторами и активируют их. Все -адреномиметики являются производными -гидроксифенилэтиламина и имеют хиральный центр (С_-атом этиламина), поэтому они существуют в виде 2 изомеров: R- и S-. R-энантиомер обладает -адреномиметической активностью, тогда как S-энантиомер, либо полностью лишен ее, либо выступает в роли слабого -адреноблокатора.

Изопреналина гидрохлорид (Isoprenaline hydrochloride, Isoproterenol, Isadrine, Euspiran)МД: Неизбирательно взаимодействует с₁- и₂-адренорецепторами, активируя их.

ФК: При введении внутрь более 80% лекарственного средства подвергается метаболизму в стенке кишечника МАО и КОМТ, поэтому используют либо ингаляционное, либо сублингвальное введение. В процессе метаболизма изопреналина при участии КОМТ образуется 3-метоксиизопреналин, который является мощным-адреноблокатором. Действие изопреналина после однократного введения сохраняется 3-4 часа.

ФЭ:

1. Кардиостимулирующее действие. За счет активации ₁-адренорецепторов миокарда изопреналин повышает автоматизм, проводимость, возбудимость проводящей системы сердца, увеличивает частоту его сокращений. При воздействии на ₁-адренорецепторы рабочего миокарда изопреналин увеличивает его возбудимость и силу сердечных сокращений. Клинически это проявляется увеличением сердечного выброса и ударного объема крови.

2. Влияние на уровень артериального давления. Изопреналин повышает систолическое и снижает диастолическое давление при этом степень снижения ДАД выше, чем при введении эпинефрина. Среднее артериальное давление под влиянием изопреналина также понижается.

Повышение систолического давления связано с кардиостимулирующим действием изопреналина (увеличивается ЧСС и МОК), а также с его способностью усиливать секрецию ренина.

Понижение диастолического давления связано с вазодилятирующим эффектом, который возникает вследствие стимуляции ₂-адренорецепторов сосудов скелетных мышц. Поскольку изопреналин не влияет на-адренорецепторы, то его вазодилятирующий эффект не встречает противодействия и уровень диастолического давления понижается сильнее, чем под влиянием эпинефрина.

3. Влияние изопреналина на обменные процессы. Для изопреналина характерны те же изменения в характере обмена веществ, которые возникают при введении эпинефрина:

• Обмен углеводов.Изопреналин усиливает гликогенолиз и тормозит гликогенонеогенез в печени и скелетных мышцах (₂-эффекты). Под влиянием изопреналина повышается секреция глюкагона-клетками поджелудочной железы (₂-эффект). Однако, в отличие от эпинефрина изопреналин не вызывает угнетения секреции инсулина, поскольку не действует на₂-адренорецепторы.

• Обмен жиров.Изопреналин усиливает липолиз и повышает уровень свободных жирных кислот в крови за счет активации₃-адренорецепторов жировой ткани.

• Минеральный обмен.Сразу после введения изопреналина наблюдается транзиторная гиперкалия, которая сменяется гипокалиемией, вследствие депонирования ионовK⁺в скелетных мышцах. При использовании физиологических доз изопреналина у больных инфарктом миокарда колебания уровняK⁺могут достигать 0,8 ммоль/л.

• Гормональный профиль.Подобно эпинефрину, за счет активации₁-адренорецепторов клеток ЮГА в почках усиливается секреция ренина и повышается уровень ангиотензиновIиII. Одновременно снижается концентрация предшественника ангиотензинаI– ангиотензиногена (вследствие его интенсивного потребления).

4. Влияние на гладкие мышцы бронхов и миометрия. Изопреналин, стимулируя ₂-адренорецепторы гладких мышц приводит к расширению просвета бронхов (бронхолитический эффект), расслаблению миометрия и снижению его сократительной активности (токолитический эффект).

Таблица 1. Сравнительная характеристика -адреномиметических средств

средство	1:2 селективн.	активность	длит. действ.	биодоступность	t½ ч	кард. цена бронходилятации
isoprenaline	1:1	1	4-6 ч	<10%	0,03	1
orciprenaline	1:20	?	2-3 ч	10%	6
fenoterol	1:120	1	4-6 ч	10%	7
terbutaline	1:120	0,7	4-6 ч	30-50%	3	1/4
salbutamol	1:1.375	0,7	4-6 ч	30-50%	5	1/7-1/10
clenbuterol	1:25.000	0,4	8-10 ч	20%	3
salmeterol	1:85.000	0,65	12 ч	−	18

Показания для применения и режимы дозирования.

1. Лечение неполной AV-блокады и других брадиаритмий, которые сопровождаются приступами Морганьи-Адамса-Стокса (внезапная потеря сознания, вследствие нарушения кровоснабжения мозга). Изопреналин вводят внутривенно капельно с начальной скоростью 2 мкг/мин. Затем дозу титруют до достижения ЧСС свыше 60 ударов в минуту. Как правило, к введению изопреналина прибегают при нэффективности терапии атропином или же при наличии противопоказаний к для введения атропина.

2. Лечение тяжелой формы пароксизмальной двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (torsadedepointes) у пациентов с удлиненным интерваломQT. Данный вид аритмии характеризуется периодически возникающими пробежками желудочковой тахикардии (ЧСС 200-350 ударов в минуту) при которой комплексыQRSкак бы «обвивают» изолинию, меняя каждый раз свое направление на 180. Изопреналин увеличивает ЧСС и, казалось бы, не должен применяться для лечения данного вида аритмии. Однако, причина аритмии кроется в удлинении интервалаQT– поступление очередного импульса у пациента происходит в период экзальтации (повышенной возбудимости миокарда). Поэтому, если пациенту ввести в межприступный период изопреналин, он за счет увеличения ЧСС приведет к укорочению интервалаQTи предотвратит возникновение пробежки аритмии. Обычно изопреналин вводят в начальной дозе 1 мкг/мин, постепенно повышая скорость инфузии до достижения ЧСС 100-120 ударов в минуту (максимально допустимая скорость введения 5 мкг/мин).

3. Лечение кардиогенного шока при инфаркте миокарда. В настоящее время в связи с наличием более современных лекарственных средств (дофамин, добутамин) изопреналин применяется по этому показанию сравнительно редко, только при кардиогенном шоке, сопровождающимся понижением сердечного выброса на фоне высокого ОПСС. Изопреналин вводят внутривенно капельно, начальная скорость 0,5 мкг/мин. В последующем, под постоянным контролем ЭКГ скорость повышают до оптимальной, но не более 10 мкг/мин.

4. Купирование приступов удушья при бронхиальной астме. Используют ингаляции раствора изопреналина по 1-2 распыления при приступе, но не чаще 3 раз в сутки.

НЭ:

1. Эффекты, связанные с активацией ₁-адренорецепторов: тахикардия, тахиаритмии, повышение потребности миокарда в кислороде (провокация приступов стенокардии, рост зоны инфаркта), гипертонические реакции.

2. Эффекты, связанные с активацией ₂-адренорецепторов: гипергликемия (особенно у пациентов, со скрыто протекающим сахарным диабетом, нарушеним толерантности к глюкозе), возникновение мышечного тремора (связано с тем, что изопреналин, активируя₂-адренорецепторы скелетных мышц, открываетmaxi-K⁺-каналы и возникают токи, шунтирующиеNa⁺-ток потенциала действия; происходит непрерывное колебание потенциала мембраны и смена процессов расслабления-сокращения).

3. Привыкание (толерантность). При частом длительном применении бронхолитический эффект изопреналина ослабевает, и для купирования бронхоспазма требуются все большие и большие дозы изопреналина. Механизмы толерантности до настоящего времени недостаточно ясны, но полагают, что здесь могут играть роль несколько процессов:

• Десенситизация рецепторов.Активация₂-адренорецепторов и увеличение синетеза цАМФ в клетке приводит к тому, что зависимая от цАМФ протеинкиназа А фосфорилирует₂-адренорецепторы. Фосфорилированная форма рецепторов с одной стороны уже не способна взаимодействовать сG-белками и передать сигнал в клетку. С другой стороны, фосфорилированные рецепторы легко связываются с особым белком-аррестином, который нарушает переход рецептора в активное состояние.

• Регуляция на понижение (down-регуляция). Длительная активация рецепторов клетки приводит к тому, что начинается их интернализация (перемещение из мембраны клетки в цитоплазму) и протеолиз. В итоге, плотность рецепторов на мембране падает и требуется все большие концентрации лекарства, чтобы вызвать активацию этих рецепторов.

4. Синдром «рикошета». При частом использовании (более 3 раз в сутки) -адреномиметиков происходит усугубление приступов астмы (каждый из последующих эпизодов протекает тяжелее, чем предыдущий), извращается эффект введения-адреномиметиков (ингаляция лекарства не облегчает приступ, а только усугубляет его). Полагают, что синдром рикошета обусловлен следующими причинами:

• S-энантиомер изопреналина (соединение, которое не обладает₂-адреномиметической активностью, но способное блокировать-адренорецепторы) подвергается более медленной элиминации, чем егоR-энантиомер (типичный-адреномиметик), поэтому при частом введении в организме начинается кумуляцияS-энантиомера, который экранирует-адренорецепторы и провоцирует бронхоспазм.

• В процессе метаболизма изопреналина КОМТ образуется достаточно мощный -адреноблокатор 3-метоксиизопреналин, который накапливается при частом введении и нарушает бронходилятирующее действие изопреналина.

ФВ: таблетки по 5 мг; раствор 0,5% в ампулах по 1 мл; раствор 0,5% во флаконах по 25 мл и 1% во флаконах по 100 мл для ингаляций.