Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

низкодифференцированная (незрелая) бластная клетка, которая не проходит дальнейшие этапы дифференцировки. В условиях in vitro клеточные элементы, взятые от больного острым лейкозом, дифференцируются до конечных форм только при добавлении в культуру ткани кортикостероидов, гемопоэтических факторов роста

инекоторых лекарств. Однако лечение острых лейкозов основано на разрушении лейкозных элементов, а не на модификации их созревания.

Диагностика острых лейкозов основывается на клинической симптоматике, картинах крови и пунктата костного мозга. Чтобы правильно выбрать лечение и оценить прогноз, необходимо отличать острый лимфобластный лейкоз от острого миелобластного (нелимфобластного) лейкоза (табл. 18.3) и идентифицировать их подтипы (табл. 18.4).

Субклассификация лейкозов базируется на данных Франко-аме- рикано-британской (ФБА) исследовательской группы, которая учитывала строение лейкозных клеток, окрашенных по Романовскому— Гимзе, цитохимические и иммуноцитохимические маркеры. Применяя указанные подходы, лишь около 2% острых лейкозов у взрослых и примерно 1% у детей не удается типировать.

У75% больных детей экспрессируется общий (лимфоцитарный) антиген CD10, а для взрослых этот показатель ниже (CD10 часто фигурирует под синонимом CALLA, что означает общий антиген острого лимфобластного лейкоза). В качестве важного признака, позволяющего отличить острый лимфобластный лейкоз от острого нелимфобластного лейкоза, является наличие в опухолевых элементах ядерного фермента — ДНК-полимеразной терминальной дезокситрансферазы. Этот фермент, участвующий в биосинтезе ДНК, можно обнаружить цитохимическим методом. Показано, что в 95% случаев TдT имеется в клетках при остром лимфобластном лейкозе и почти всегда отсутствует в клетках при остром миелобластном лейкозе. Для острого лимфобластного лейкоза характерны

инекоторые хромосомные аномалии. Наблюдается гиперплоидия с числом хромосом между 50 и 60. В 5% случаев встречается филадельфийская хромосома — t(9,22), еще у 5% больных (как детей, так

ивзрослых) — транслокация другого типа t(4;11). Последняя аберрация характерна также для больных младше 6 мес. При В-клеточ- ных острых лимфобластных лейкозах обнаружена транслокация t(8;14), а при Т-клеточных — t(9,22) и 1(4;11). Все эти аномалии (особенно если они обнаружены после лечения) указывают на плохой прогноз.

132

Таблица 18.3 Дифференциально-диагностические признаки острого лимфобластного

лейкоза (ОЛЛ) и острого миелобластного (ОМЛ) лейкоза

Определенное клиническое значение имеет морфо-иммунологиче- ская субклассификация острых лимфобластных лейкозов (табл. 18.4). Общий острый лимфобластный лейкоз, развивающийся из пре- В-клеток и встречающийся как у детей, так и взрослых, обычно отно-

133

сится к типу L1. Чаще он поражает девочек, причем пик заболеваемости приходится на период между 3 и 7 годами жизни. Количество белых кровяных телец достигает 5—15× 109/л. Чувствительность к лечению высокая. Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз встречается у детей старшего возраста. Он связан с развитием опухоли тимуса. Лейкозные клетки экспрессируют маркеры тимусных Т-лимфоцитов и находятся в незрелом состоянии. В крови особенно много белых кровяных телец — более 40× 109/л. Чувствительность к лечению низкая. Нередко возникает рецидив, обусловленный ростом лейкозных клеток, сохраняющихся в мягкой мозговой оболочке. К плохим прогностическим признакам относятся мужской пол, возраст менее 2 или более 10 лет, наличие хромосомных аберраций (кроме гиперплоидии) и морфологический тип L3.

Таблица 18.4 Франко-американо-британская классификация острых

лимфобластных лейкозов

134

У взрослых распределение вариантов острого лимфобластного лейкоза несколько отличается от такового у детей. В опухолевых клетках 20% больных содержится филадельфийская хромосома. При всех вариантах прогноз у взрослых хуже, чем у детей, однако примерно у 25% больных удается с помощью лечения достичь ремиссии на несколько лет.

В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/пролимфоцитарный лейкоз/лимфома из мелких лимфоцитов. Это сходные новообразования, различающиеся тем, что при хроническом лимфолейкозе опухолевые клетки обнаруживаются в периферической крови, а при лимфоме — не обнаруживаются. Иногда второй вариант рассматривают как алейкемическое течение лейкоза. Лимфоцитарный хронический лейкоз встречается чаще в возрастном интервале между 50

и60 годами и редко возникает у лиц моложе 40 лет. Около 50% всех лейкозов, развивающихся у человека после 60 лет, относится именно

к этому варианту. В картине крови обращает на себя внимание огромное количество белых кровяных телец — до 100× 109/л и более. Почти все элементы белой крови представлены зрелыми, практически мономорфными малыми лимфоцитами с темными округлыми ядрами, небольшим ободком цитоплазмы. В лимфатических узлах можно увидеть фокусы из митотически активных более крупных пролимфоцитов — пролиферативные центры. Кроме костного мозга

илимфатических узлов, практически всегда вовлекаются печень

иселезенка. В мазках крови наблюдается абсолютный лимфоцитоз, а так как опухолевые лимфоциты менее стойкие и при механическом воздействии легко разрушаются, можно видеть характерные пятна с неровным контуром на месте разрушенных клеток. Несмотря на то, что болезнь начинается в костном мозге, панцитопения развивается поздно, однако у 10% больных в качестве ранних осложнений возникают аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Нередко отмечаются снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов и парапротеинемия (наличие в крови иммуноглобулинов, продуцируемых патологически измененными клонами иммунокомпетентных клеток).

По иммунофенотипу этот вид лейкоза — новообразование из относительно зрелых В-лимфоцитов, экспрессирующих общие для

В-клеток маркеры: CD19, CD20 , CD23, SIg, IgM, IgD, а также легкие цепи иммуноглобулинов каппа (κ) или лямбда (λ) и не содержат TдT. В отличие от большинства зрелых В-лимфоцитов клетки опухоли иногда также экспрессируют маркеры Т-лимфоцитов CD5. Этот признак выявляется также в мантийноклеточной лимфоме из

135

В-лимфоцитов. В 50% случаев обнаруживаются хромосомные аберрации, из которых трисомия 12 — самая частая.

Костный мозг плоских и трубчатых костей красного цвета, но в отличие от миелоидного лейкоза в диафизах трубчатых костей среди красного костного мозга встречаются участки желтого цвета. При гистологическом исследовании в ткани костного мозга обнаруживаются очаги разрастания опухолевых клеток. В тяжелых случаях вся миелоидная ткань костного мозга диффузно вытесняется лейкозным лимфоцитарным инфильтратом, и сохранными остаются лишь небольшие островки миелоидного кроветворения.

Отмечается генерализованное увеличение лимфатических узлов, которые сливаются в огромные мягкие или плотноватые пакеты. На разрезе они сочные, бело-розовые, однородные. Под микроскопом определяется утрата их архитектоники, вместо которой видны сплошные массы лимфоцитов. Граница между лимфатическими узлами, как правило, сохранена, но нередко лимфоциты инфильтрируют капсулу лимфатических узлов и окружающие их ткани. Увеличиваются размеры миндалин, лимфатических фолликулов кишечника, которые также представляют собой сочную бело-розо- вую ткань. Увеличение лимфатических узлов и лимфоидных образований связано с их лейкозной инфильтрацией, которая ведет к резкому нарушению структуры этих органов и тканей.

Селезенка достигает значительных размеров, масса ее увеличивается, она мясистой консистенции, красного цвета на разрезе. Лейкозный лимфоцитарный инфильтрат охватывает прежде всего фолликулы, которые становятся крупными и сливаются. Затем лимфоциты разрастаются в красной пульпе, стенках сосудов, трабекулах и капсуле селезенки.

Печень увеличена, плотновата, на разрезе светло-коричневая. Нередко с поверхности и на разрезе видны мелкие серо-белые узелки. Лимфоцитарная инфильтрация происходит, главным образом, по ходу волокнистой капсулы и портальных трактов. Гепатоциты находятся в состоянии белковой или жировой дистрофии.

Почки увеличены, плотноваты, серо-коричневого цвета. Лейкозная инфильтрация их бывает столь резко выражена, что структура почек на разрезе не выявляется.

Лейкозная лимфоцитарная инфильтрация отмечается также во многих органах и тканях (средостение, брыжейка, миокард, серозные и слизистые оболочки), причем она бывает не только диффузной, но и очаговой с образованием различных размеров узлов. Описанные изменения, свойственные хроническому лимфолейкозу,

136

могут быть дополнены при развитии инфекционных осложнений (например, пневмонии) и гемолитических состояний (развитие гемолитической желтухи, общего гемосидероза). Кроме того, следует иметь в виду, что, помимо генерализованного поражения лимфатических узлов, умеренного увеличения селезенки и печени, при хроническом лимфолейкозе встречаются случаи, когда находят резкое увеличение лишь определенных групп лимфатических узлов (например, средостения, брыжеечных, шейных, паховых). В таких ситуациях возникает опасность сдавления соседних органов (например, сдавление сердца, пищевода, трахеи при поражении лимфатических узлов средостения; сдавление воротной вены и ее разветвлений с развитием портальной гипертензии и асцита при поражении лимфатических узлов брыжейки и ворот печени).

Как и при других злокачественных новообразованиях, для оценки степени распространения процесса и прогноза выделяют стадии развития хронического лимфоцитарного лейкоза, основанные на данных объективного обследования и картине крови. В настоящее время применяют две системы оценки стадий хронического лимфоцитарного лейкоза, которые помогают в выборе адекватной терапии (табл. 18.5).

Исходя из этих оценок, можно сделать общий вывод, что плохими прогностическими признаками являются: большое количество циркулирующих пролимфоцитов, массивная спленомегалия, недостаточность костного мозга (анемия, тромбоцитопения). Минимальным диагностическим критерием служит постоянный лимфоцитоз крови (более 5× 109/л) и костного мозга (более 30 %). Клиническое течение хронического лимфоцитарного лейкоза сильно варьирует. Болезнь может бурно прогрессировать и заканчивается смертью через 1—2 года, или протекать стабильно в течение десятилетий; средняя продолжительность жизни 4—6 лет. Характерна повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям, непосредственной причиной смерти больных часто является бронхопневмония.

Мантийноклеточная лимфома. Мантийноклеточная лимфома построена из В-клеток, напоминающих клетки мантийной зоны нормальных лимфоидных фолликулов. Они составляют около 4% всех неходжкинских лимфом. Лимфома может быть диффузной или фолликулярной, опухолевые клетки, как правило, больше нормальных лимфоцитов, имеют неровные расщепленные ядра. Костный мозг вовлекается примерно в 20% случаев. Особенность лимфомы — частое вовлечение желудочно-кишечного тракта в виде многоочаговых подслизистых узлов (лимфоматоидный полипоз). Иммунофенотип —

137

Таблица 18.5 Клинические стадии хронического лимфоцитарного лейкоза

По классификации Рэя (Rai K.R. et al., 1975)

опухолевые лимфоциты экспрессируют поверхностные IgM, IgD и общие для В-клеток антигены — CD19, CD20, CD22 и, как при хроническом лимфоцитарном лейкозе, CD5. Для этой лимфомы характерна транслокация t(11;14). Опухоль встречается в основном у пожилых мужчин, средняя продолжительность жизни 3—5 лет.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Фактически это сборная группа, объединяющая лимфомы с В-клеточным фенотипом, диффузным ростом и агрессивным течением. Это самый частый тип лимфомы, составляющий примерно 50% лимфом взрослых. В лимфоме преобладают крупные клетки с круглыми или неправильной формы ядрами, иногда расщепленными, с несколькими отчетливо видимыми ядрышками. Ядра опухолевых В-лимфоцитов полиморф-

138

ные, крупные, в 3—4 раза превосходят ядра неактивированных лимфоцитов. Цитоплазма клеток бледная, умеренно развитая. Такие клетки напоминают “центробласты” — крупные клетки герминативных центров фолликулов лимфатических узлов. В некоторых случаях в опухоли имеются клетки с округлыми или дольчатыми крупными вакуолизированными ядрами с одним или двумя центрально расположенными выраженными ядрышками и хорошо развитой цитоплазмой. Цитоплазма может быть пиронинофильной или не окрашивается. Такие клетки напоминают “иммунобласты”, появляющиеся в норме при антигенной стимуляции лимфоидных клеток.

Клетки опухоли экспрессируют характерные для всех В-лимфо- цитов антигены CD19, CD20, CD79a. Нередко наблюдаются экспрессия IgM и/или IgG, а также легкие цепи иммуноглобулинов каппа (κ )или лямбда (λ ). Могут экспрессироваться и другие антигены, например CD10.

При цитогенетическом исследовании в опухолях этого типа примерно у 30% пациентов отмечается транслокация t(14;18), что приводит в перестройке гена BCL2. В 1/3 случаев имеется перестройка также гена BCL6.

Особенность диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы состоит в том, что она часто наблюдается у лиц, инфицированных вирусом Эпстайна—Барр на фоне иммунодефицита или ятрогенной иммуносупрессии. Определенную роль в патогенезе этой лимфомы может играть также вирус герпеса HHV-8, который участвует в кодировке протеинов, аналогичных некоторым онкопротеинам, включая циклин D1.

Опухоль встречается в основном у людей старшего возраста (средний возраст 60 лет), но составляет и 15% лимфом у детей. Поражение лимфатических узлов средостения часто наблюдается у молодых женщин. Как правило, опухоли предшествует фолликулярная лимфома. Первично вовлекаются лимфатические узлы, быстро увеличивающиеся в размере, затем желудочно-кишечный тракт, кожа, кости и головной мозг. Печень, селезенка и костный мозг могут поражаться позже, возможна и трансформация в лейкоз. Лимфома характеризуется агрессивным течением и быстрым летальным исходом, однако современное интенсивное лечение у 60—80% пациентов приводит к стойкой ремиссии.

Лимфома Беркитта (D.Burkitt) распространена, главным образом, в тропических широтах, например в регионах Восточной Африки. Отмечена ее связь с эндемическими очагами малярии и вирусом Эпстайна—Барр. Лимфома Беркитта встречается в основном у детей

139

раннего возраста, первичное поражение лимфатических узлов нехарактерно. У африканских пациентов областью первичного роста нередко являются кости верхней и нижней челюстей, у жителей Северной Америки — кишечник, яичники, забрюшинная область. Периферические лимфатические узлы в процесс вовлекаются редко,

иболезнь лишь изредка трансформируется в лейкоз. При активном лечении многие пациенты могут быть излечены.

Опухолевые клетки крупнее малых лимфоцитов и имеют высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Характерны высокая митотическая активность и высокий уровень гибели клеток опухоли, возможно благодаря присутствию многочисленных макрофагов (гистиоцитов), содержащих остатки ядер погибших клеток. Гистиоциты не являются опухолевыми клетками, вокруг них имеется светлый участок, что придает опухоли вид “звездного неба”. Несмотря на высокий уровень репликации малигнизированных клеток, опухоль весьма успешно поддается химиотерапии.

Опухолевые клетки экспрессируют поверхностный IgM и маркеры В-клеток CD19 и CD10. Для опухоли Беркитта характерны хромосомные аберрации t(8;14), реже t(8;2) или t(8;22). Появление таких аберраций в популяции В-клеток, инфицированных вирусом Эпстайна—Барр, может давать им преимущество в пролиферации посредством активации онкогена с-myc и становиться финальной стадией в опухолевой трансформации.

Опухоли из плазматических клеток — множественная миелома

иплазмоклеточные дискразии. Эти опухоли составляют группу заболеваний, при которых происходит моноклональная пролиферация малигнизированных плазматических клеток. Это может приводить к появлению множественных очагов опухолевого роста в костном мозге (множественной миеломе), одиночному и часто экстрамедуллярному опухолевому узлу (плазмоцитоме) или диффузной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и печени

ит.д. Малигнизированные плазматические клетки продуцируют иммуноглобулины или компоненты их молекул — парапротеины. Некоторые клинико-патологические признаки той или иной формы плазмоцитарных новообразований обусловлены избыточной продукцией этих белков.

Парапротеины определяют с помощью электрофореза крови на целлюлозно-ацетатных лентах или в агарозном геле. Они проявляются в виде плотных раздельных полос в глобулиновой зоне. Более точно эти белки могут быть охарактеризованы при иммуноэлектрофорезе или изоэлектрической фокусировке. Парапротеин (иммуног-

140

лобулин) в крови называется М-компонент. Хотя М-компонент может указывать на наличие новообразования из В-клеток, его находят и у клинически здоровых людей. Такое состояние называется моноклональной гаммапатией неясной природы.

К плазмоклеточным дискразиям отнесены 6 заболеваний: множественная миелома; солитарная миелома (плазмоцитома); лимфоплазмоцитарная лимфома; болезнь тяжелых цепей; первичный иммуноцит-ассоциированный амилоидоз; мононоклональная гаммапатия неясной природы.

Множественная миелома (устаревшее название — миеломная болезнь). Это самое частое заболевание из группы плазмоклеточных дискразий. Миелома характеризуется клональной пролиферацией опухолевых плазматических клеток в костном мозге, что приводит к появлению в костях скелета множественных очагов лизиса. Именно поражение костного мозга дало название болезни.

Происходит пролиферация одного клеточного клона, вырабатывающего моноклональный иммуноглобулин с одной тяжелой цепью, одним типом легкой цепи и идентичными последовательностями аминокислотных остатков в переменных районах каждой цепи. Эти моноклональные белки определяются в крови и являются парапротеинами, т.е. белками, продуцируемыми патологическим клоном иммунокомпетентных клеток, или миеломными белками. Чем дальше на пути дифференцировки к зрелым плазматическим клеткам происходит малигнизация, тем более вероятной становится секреция парапротеина. Моноклональные иммуноглобулины могут иметь любой изотип, хотя самым частым (у 50% больных) является IgG, затем следуют IgA (у 25% больных) и IgM, а IgD и IgE встречаются редко. У некоторых больных (у 20%) синтезируются только легкие цепи каппа (κ ) или лямбда (λ ). Благодаря низкой молекулярной массе (25 kDa) легкие цепи в качестве мономеров или димеров выделяются с мочой. Они известны под названием белка Бенс-Джонса (Н. Веnсе Jones). Белок Бенс-Джонса лучше всего определяется при электрофорезе мочи, после чего проводят иммунофиксацию или иммуноэлектрофорез. У таких больных в моче имеется белок Бенс-Джонса, но в плазме нет М-компонента (болезнь легких цепей). У 80% пациентов малигнизированные плазматические клетки синтезируют как полный иммуноглобулин, так и избыток легких цепей. Следовательно, у них можно выявить как белок Бенс-Джонса, так и М-компонент.

При множественной миеломе пролиферация опухолевых плазматических клеток, как правило, ограничена пределами костного мозга, но может распространяться и на другие ткани. Болезнь встре-

141