Lektsii_po_Patologicheskoy_Anatomii_Chastny_kurs / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

ческой гетерогенностью. В настоящее время определены 10 локусов, ответственных за развитие чистой ДКМ и картированных в 1q32, 2q33, 2q35, 4q12, 5q33, 9q13—22, 10q21—23, 14q11,15q2 и 15q14. Продукты 7 из 10 генов уже известны: актин (15q14), десмин (2q35), δ-саркогликан (5q33), β-саркогликан (4q12), сердечный тропонин Т (1q32), β-тяжелая цепь миозина (14q11) и α-тропомиозин (15q2). За развитие ДКМПС отвечают гены, картированные в хромосомах 1р1—1q1, 2q14—21, 3p22—25, 6q23. Из них идентифицирован пока только один ген. Это ламин А/С в хромосоме 1q21.

ДКМ с Х-сцепленной формой наследования обусловлена мутациями в гене Хр21, отвечающем за синтез дистрофина, или в гене Хр28, кодирующем белок тафаззин. Практически при всех формах ДКМ развиваются скелетные миопатии (табл. 16.1).

В большинстве случаев ДКМ генетические причины заболевания выявить не удается. Предполагают, что в развитии ДКМ могут играть роль отдаленные последствия повреждения сердечной мышцы

Таблица 16.1 Генетическая характеристика дилатационной кардиомиопатии

(по J.A.Towbin, N.E.Bowles, 2002 г.)

*ДКМ — дилатационная кардиомиопатия;

** ДКМПС — дилатационная кардиомиопатия, сочетающаяся с поражением проводящей системы сердца

82

токсическими продуктами, например алкоголем, вирусами, иммунными процессами и др.

Клинически ДКМ проявляется нарушением систолической функции, нарастающей сердечной недостаточностью, предсердными и(или) желудочковыми аритмиями. На любой стадии заболевания может наступить внезапная сердечная смерть. Макроскопически сердце увеличено в размере за счет дилатации всех четырех камер сердца и в меньшей степени — гипертрофии миокарда, хотя описаны наблюдения, в которых масса миокарда достигала 900 г. В обоих желудочках часто обнаруживаются пристеночные тромбы — источники возможной тромбоэмболии, и очаги утолщения эндокарда за счет склероза. Створки клапанов сердца и венечные артерии не имеют каких-либо специфических особенностей. Однако из-за расширения сердечных полостей встречается относительная митральная недостаточность. Микроскопически выявляют, во-первых, неравномерную гипертрофию большинства кардиомиоцитов, но примерно четверть мышечных клеток выглядит неизмененной, а, во-вторых, различные варианты склероза стромы миокарда.

Прогноз заболевания серьезный — пятилетняя выживаемость составляет 50%. Причины смерти: прогрессирующая сердечная недостаточность, тяжелая аритмия, тромбоэмболические осложнения.

В настоящее время аритмогенную правожелудочковую кардиомиопатию (АПКМ) рассматривают как отдельную форму кардиомиопатии, раньше ее относили к вариантам ДКМ. Пик развития АПКМ приходится на возраст 16—35 лет. Анализ больных АПКМ выявил г енетические причины заболевания. При аутосомно-доминантном типе передачи обнаружены дефекты в 7 генах различных хромосом: 14q23—q24, 1q42—q43, 14q12—q22, 2q32.1—q32.2, 3p23, 10p12—p14, 10q22.3. Предполагается, что мутации затрагивают гены, участвующие в процессах апоптоза, рецепции вирусов, регуляции ионного обмена. При аутосомно-рецессивном типе передачи дефект выявлен в хромосомном локусе 17q21, кодирующем плакоглобин. Он сопровождается развитием синдрома, характеризующегося сочетанием АПКМ с пальмоплантарной кератодермией и пушковыми волосами.

Макроскопически наиболее выражены изменения со стороны правого желудочка. Стенка правого желудочка резко истончается, становится полупрозрачной (“пергаментное сердце”), часто встречаются мешотчатые аневризмы в области верхушки, задненижней стенки, воронки (триада АПКМ). Микроскопически выявляется выраженная атрофия миокарда правого желудочка и замещение кардиомиоцитов жировой или фиброзно-жировой тканями, которое

83

начинается со стороны эпикарда. Прогрессирующая убыль кардиомиоцитов объясняется активацией процессов апоптоза. В 75% наблюдений обнаруживается воспалительный клеточный инфильтрат с CD43+ Т-лимфоцитами, что позволяет предполагать значение хронического миокардита в морфогенезе АПКМ, которая часто заканчивается внезапной сердечной смертью.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМ) характеризуется непропорциональной гипертрофией левого желудочка сердца и редко — правого желудочка. Заболевание характеризуется тяжелым “мышечным” гиперконтрактильным сердцем и плохим диастолическим расслаблением желудочков. Распространенность ГКМ оценивают как 0.2%. Спорадические случаи ГКМ встречаются реже, чем семейная форма с аутосомно-доминантным типом передачи и сниженной пенетрантностью гена. Пик развития клинических проявлений наблюдается в возрасте 10—25 лет. В настоящее время изучены 10 локусов, ответственных за развитие ГКМ, картированных в 14q11.2—q12, 1q3, 15q2, 11p11.2, 7q3, 3p21.2, 3p21.3, 12q23—q24.3,15q14, 2q31. Продукты этих генов уже известны (см. табл.16.2).

Макроскопически при ГКМ выявляется выраженная гипертрофия миокарда с преимущественным увеличением межжелудочковой перегородки (асимметричная септальная гипертрофия). Редко встречается симметричная гипертрофия миокарда. Вследствие

Таблица 16.2 Генетическая характеристика гипертрофической кардиомиопатии

(по J.A.Towbin, N.E.Bowles, 2002 г.)

84

гипертрофии стенок левого желудочка его полость приобретает форму банана. В основании сердца гипертрофия межжелудочковой перегородки обычно выражена в большей степени, чем в других частях. При выраженном утолщении перегородки на уровне митрального клапана нарушается систолический выброс крови из левого желудочка сердца в аорту. Развивается обструктивная ГКМ. Микроскопически выявляется хаотичное расположение пучков резко гипертрофированных кардиомиоцитов. В интерстиции склеротические изменения с различной степенью выраженности в разных участках миокарда.

Осложнения ГКМ: фибрилляция предсердий с формированием тромбов и последующей тромбоэмболией, нарастающая сердечная недостаточность. Возможно развитие внезапной сердечной смерти.

Рестриктивная кардиомиопатия характеризуется эндомиокардиальным фиброзом, который развивается в одном или обоих желудочках сердца, и нарушением заполнения полостей желудочков. Часто наблюдается поражение атриовентрикулярных клапанов без изменений путей оттока из желудочков. По мере прогрессирования болезни может наблюдаться облитерация полостей желудочков. Рестриктивная кардиомиопатия может быть идиопатической, к ней также относят эндомиокардиальный фиброз, фибропластический париетальный эндокардит Леффлера с/или без эозинофилии, эндокардиальный фиброэластоз. Полагают, что эндомиокардиальный фиброз распространен лишь в тропических зонах, а эндокардит Леффлера — в умеренных. Этиология этих двух заболеваний неизвестна. Характерные кардиальные изменения идентичны.

Сердце увеличено в размерах, эндокард утолщен до нескольких миллиметров, особенно по пути притока, в области верхушки и части пути оттока из левого желудочка. В случаях вовлечения правого желудочка характерно поражение верхушки в области, лежащей под трехстворчатым клапаном. Створки митрального клапана, особенно задняя, склерозированы. В обоих желудочках, а также в предсердиях иногда появляются тромбы. Коронарные артерии сердца не изменены. Микроскопически выявляют слои утолщенного эндокарда. Поверхностный слой представлен соединительной тканью, под ним — зона грануляционной ткани с эозинофильной инфильтрацией. Часто выявляют кальцификацию, а иногда и оссификацию эндокарда. Кардиомиоциты в состоянии гипертрофии; иногда выявляют воспалительную инфильтрацию, характерен интерстициальный фиброз миокарда. Эндокардиальный фиброэластоз встречается редко, обычно, у детей до 2-х лет, и сочетается с врожденным пороком сердца. Этиология болезни неизвестна.

85

Неклассифицированные кардиомиопатии включают несколько болезней, которые не попали в другие категории кардиомиопатий. К этой группе относят формы с минимальными сердечными изменениями, которые очень медленно прогрессируют, а также идиопатическую гипертрофию и аневризмы левого желудочка неизвестной этиологии, встречающиеся в Африке.

Специфические кардиомиопатии включают заболевания миокарда известной этиологии или связанные с поражениями других систем. Заболевания миокарда, вызванные системной или легочной гипертензией, ишемической болезнью сердца, болезнью клапанов сердца или врожденными пороками сердца, из этой группы исключены, если степень нарушения сократительной функции не превышает степени тяжести этих заболеваний. Выделяют следующие формы специфических кардиомиопатий: инфекционные, метаболические, при системных заболеваниях, семейно-генетические, токсические, иммунологические.

Миокардиты. По определению ВОЗ и Международных общества и федерации кардиологов (1995 г.), миокардит — это “воспалительное заболевание миокарда, ... диагностируемое на основании общепринятых гистологических, иммунологических, иммуногистохимических критериев”. Выделяют три важнейшие формы миокардита: инфекционный, идиопатический, иммуноопосредованный. Среди инфекционных агентов преобладают вирусы Коксаки А и В, ЕСНО, вирус Эпстайна— Барр, цитомегаловирус. Кроме того, выделяют бактериальные, грибковые, риккетсиозные, паразитарные, хламидийные миокардиты. Миокардит различной этиологии развивается примерно у 50% больных СПИДом. Однако даже при использовании эндомиокардиальной биопсии и методов молекулярной биологии персистирующую вирусную мРНК выявляют только в 25—50% случаев. Неинфекционные миокардиты могут быть обусловлены иммунопатологическими процессами, например при ревматизме, системной красной волчанке, лекарственной аллергии. Этиология некоторых форм миокардита не выяснена: саркоидоз, гигантоклеточный миокардит.

Патогенез миокардита до конца не изучен. В зависимости от этиологии выделяют следующие механизмы поражения миокарда: прямое цитотоксическое действие повреждающего агента; вторичный иммунный ответ, который может развиться как при инфекционном, так и при неинфекционном миокардите; накопление цитокинов — фактора некроза опухоли α, синтетазы оксида азота и др., которые могут оказывать повреждающее действие; нарушение регуляции процессов апоптоза, особенно в случаях развития хронического поражения миокарда.

86

Сердце увеличено в размерах за счет дилатации камер, миокард дряблый, бледный, часто встречаются пристеночные тромбы. Микроскопически при остром миокардите нередко выявляются очаги лимфо-гистиоцитарной инфильтрации вокруг участков некроза кардиомиоцитов. При миокардите, обусловленном пиогенной флорой (стафилококки, стрептококки), патогенными грибами, формируются абсцессы. Морфологически обособленная форма миокардита —

гигантоклеточный миокардит (идиопатический миокардит Фидлера)

характеризуется распространенной инфильтрацией стромы миокарда, многоядерными гигантскими клетками, эозинофилами, лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, очагами некроза, иногда обширными, кардиомиоцитов. Гигантоклеточный миокардит имеет серьезный прогноз. Исходы и осложнения миокардита: на месте воспалительного инфильтрата и погибших кардиомиоцитов развивается фиброз. При молниеносном течении могут возникать аритмии и сердечная недостаточность.

Болезни перикарда. Поражение перикарда развивается при системных заболеваниях, первичном поражении других оболочек сердца или окружающих органов. Изолированные первичные болезни перикарда встречаются редко. Несмотря на довольно значительный список болезней, при которых может развиться патология перикарда, перечень изменений перикарда довольно ограничен. Часто встречаются следующие нарушения: воспалительные изменения листков сердечной сорочки — перикардит; накопление транссудата в полости перикарда — гидроперикард; накопление крови в сердечной сорочке — гемоперикард.

Перикардит часто сочетается с миокардитом и имеет различную этиологию. Выделяют инфекционный (вирусный, бактериальный, грибковый, паразитарный) и неинфекционный (при злокачественных новообразованиях, ревматических болезнях, радиотерапии, травме, инфаркте миокарда, уремии) перикардит. По течению чаще встречается острый перикардит, при туберкулезных и микотических поражениях перикардит бывает хроническим. По морфологии острый перикардит делят на фибринозный, гнойный, серозный, геморрагический и смешанный. В большинстве случаев экссудат с течением времени рассасывается, если устраняется этиологический фактор. В некоторых случаях перикардита экссудат подвергается организации. В таких случаях говорят о слипчивом, или адгезивном, перикардите, являющемся проявлением хронического перикардита. В исходе выраженной диффузной организации экссудата в полости сердечной сорочки может образовываться плотная фиброзная ткань с последующей

87

петрификацией — констриктивный (сдавливающий) перикардит, нарушающий наполнение кровью желудочков в диастоле.

Гидроперикард развивается при сердечной недостаточности, почечной недостаточности во время диализа.

Гемоперикард — следствие разрыва стенки желудочка как осложнение трансмурального инфаркта миокарда, при травматическом повреждении или разрыве внутриперикардиальной части аорты (надклапанного разрыва).

Опухоли сердца. Первичные опухоли сердца встречаются редко. Примерно 75% опухолей доброкачественные, 25% — злокачественные и почти всегда представлены саркомами. Среди доброкачественных новообразований с наибольшей частотой встречаются миксомы, липомы, сосочковые фиброэластомы, рабдомиомы, фибромы, среди злокачественных новообразований — ангиосаркомы и прочие саркомы.

Миксома — наиболее часто встречающаяся первичная опухоль сердца. Большинство миксом локализуется в предсердиях, в основном в левом, развиваясь из межпредсердной перегородки в области овального окна. Клинически при этой локализации опухоли выявляется порок митрального клапана. Микроскопически опухоль образована примитивными мезенхимальными или эндотелиальными элементами, представленными звездчатыми или округлыми клетками, заключенными в обильные массы основного вещества, богатого кислыми гликозаминогликанами.

Метастатические опухоли сердца встречаются примерно в 5—10% аутопсий умерших больных с опухолями, имеющими метастазы. Чаще сердце поражается при раке легкого и молочной железы, а также меланомах и гемобластозах.

Оснащение лекции

Макропрепараты: стеноз левого атриовентрикулярного отверстия, недостаточность митрального клапана, острый бородавчатый эндокардит, возвратно-бородавчатый эндокардит, фибринозный перикардит, гемоперикард.

Микропрепараты: мукоидное набухание эндокарда при ревматизме (толуидиновый синий), фибриноидный некроз при ревматизме, острый бородавчатый эндокардит, возвратно-бородавчатый эндокардит, “цветущая” ревматическая гранулема, “увядающая” ревматическая гранулема, постмиокардитический кардиосклероз, межуточный миокардит.

Электронограммы: мукоидное набухание эндокарда при ревматизме, фибриноидный некроз при ревматизме.

88

Лекция № 17

ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОК КРОВИ И КОСТНОГО МОЗГА. АНЕМИИ

Гематологические заболевания могут быть первичными, то есть вызванными болезнью собственно кроветворных органов, или вторичными, отражающими поражение каких-либо других систем. Вторичные заболевания встречаются чаще. Доступность морфологического исследования клеток крови, например, в мазке венозной крови или пунктате костного мозга, обеспечивает непосредственное изучение возникших изменений. В современной гематопатологии, представляющей отдельную и большую часть патологии человека, используют не только обычные морфологические подходы,

априменяют весь арсенал методов (гистохимию, иммуногистохимию, цитогенетику и т.д.).

Эта лекция посвящена заболеваниям крови, связанным с изменениями в системе эритроцитов. Эритроциты образуются в костном мозге и являются производными миелоидного ростка кроветворения, который дает начало также тромбоцитам, гранулоцитам и моноцитам.

Некоторые свойства нормальной крови и основные закономерности развития клеток крови (гемопоэза). Для начала рассмотрим некоторые свойства нормальной крови и основные закономерности развития клеток крови (гемопоэза).

Объем циркулирующей крови у взрослого человека достигает 5 л, обычно он чуть меньше у женщин и зависит от общей массы тела. При центрифугировании столбика венозной крови 45% ее массы представлены клетками, общее количество которых отражает гематокрит (packed cell volume, PCV), т.е. отношение объема форменных элементов крови к объему плазмы. Оставшиеся 55% массы крови составляет ее плазма. Объем крови точно измеряют с помощью радионуклидных методов. Повышение гематокрита происходит либо при увеличении общей массы эритроцитов, например при эритроцитозе, либо вследствие снижения объема плазмы крови. Снижение гематокрита — это следствие уменьшения эритроцитарной массы крови (при анемии) или возрастания объема плазмы.

Концентрация эритроцитов и содержание белков в плазме определяют вязкость крови. Повышенная вязкость может быть обусловлена высоким гематокритом, например при полицитемии, или возрастании концентрации белков, например при парапротеинемии,

атакже снижением способности эритроцитов к физиологической

89

деформации (при серповидно-клеточной анемии) или повышением количества лейкоцитов (при лейкозах). В результате замедляется скорость кровотока и создаются условия для тромбоза.

Развитие клеток (форменных элементов) крови. Кроветворение (гемопоэз) начинается в желточном мешке на 3-й нед эмбриогенеза. С 6-й нед основным гемопоэтическим органом эмбриона на какоето время становится печень, а с 12-й нед кроветворные функции “перемещаются” в селезенку и лимфатические узлы, в меньшей степени в тимус. В костном мозге признаки гемопоэза появляются на 16—20-й нед эмбриогенеза. С 30—36-й нед кроветворение осуществляется преимущественно в костном мозге, а гемопоэз в печени резко снижается, однако несколько участков кроветворной ткани остается в течение 1—2 нед после рождения. В печени гемопоэз выражен у недоношенных детей и сохраняется при неонатальной, т.е. в периоде новорожденности, анемии, например при гемолитической болезни новорожденных.

В периоде детства костный мозг является единственным местом формирования новых форменных элементов крови. Прогрессирующее замещение гемопоэтического (красного) костного мозга жировым (желтым) костным мозгом происходит в период отрочества. К 16—18 годам красный костный мозг сохраняется лишь в проксимальных отделах длинных трубчатых костей, телах позвонков, ребрах, грудине, костях таза и черепа. Такая локализация затем остается на всю жизнь, и у взрослого человека биопсию костного мозга делают в любом из указанных мест, кроме костей черепа. У новорожденных для этого используют бугристость большеберцовой кости, располагающуюся на передней поверхности верхнего эпифиза этой кости.

Жировой костный мозг способен возвращаться к состоянию кроветворного органа в тех случаях, когда организм нуждается в увеличенном количестве форменных элементов крови или когда происходит опухолевая пролиферация клеток крови. У детей и взрослых с тяжелыми формами анемии, в тех случаях, когда регенераторные возможности костного мозга исчерпаны, печень, затем селезенка

илимфатические узлы также могут выполнить гемопоэтические функции. Это называется экстрамедуллярным (внекостномозговым) гемопоэзом (кроветворением). Экстрамедуллярное кроветворение возможно, если стволовые клетки костного мозга не повреждены,

иимеется достаточное для нормального кроветворения количество железа, белка и витаминов.

Костный мозг не только является резервуаром для стволовых кроветворных клеток, но формирует уникальное микроокружение

90

для их пролиферации и дифференцировки. По-видимому, именно он регулирует выход в кровоток зрелых клеток крови. Кроветворение осуществляется во внесосудистых пространствах каналов и полостей костного мозга. При электронно-микроскопическом исследовании в них видна сеть тонкостенных синусоидов, выстланных одним слоем эндотелия. Эндотелий окружен прерывистой базальной мембраной и адвентициальными клетками, между которыми существуют пространства. Между синусоидами лежат скопления кроветворных клеток и жировые клетки. Дифференцированные клетки крови проникают в синусоиды путем трансклеточной миграции через эндотелий. Именно в костном мозге осуществляется регуляция миграции дифференцированных клеток крови. Это доказывает тот факт, что при экстрамедуллярном кроветворении в периферической крови можно встретить все формы недифференцированных форменных элементов.

Дифференцировка клеток крови в ходе гемопоэза. Все форменные элементы крови происходят от плюрипотентных стволовых клеток. При делении стволовая клетка образует две клетки, одна из которых сохраняет свойства стволовой, а другая начинает дифференцироваться. Таким образом, генетически запрограммированная пролиферация стволовых клеток обеспечивает не только их самообновление, но и продукцию следующих генераций — мультипотентных стволовых (полустволовых) клеток. Последние предназначены для развития (дифференцировки) всех форменных элементов по двум главным направлениям: миелоидного гемопоэза (три линии дифференцировки) и лимфопоэза. Термин “плюрипотентные” означает универсальные по отношению к направлениям дальнейшей дифференцировки, а термин “мультипотентные” — возможность дальнейшей дифференцировки по многим, но не по всем направлениям. Представление о самоподдерживающихся родоначальных клетках крови впервые сформулировал в XX в. русский гистолог А.А.Максимов (1874—1928).

Мультипотентные стволовые клетки миелоидного гемопоэза дают начало эритроидным, мегакариоцитарным и миеломоноцитарным коммитированным, т.е. дифференцирующимся лишь в одном направлении, стволовым клеткам, называемым также унипотентными предшественниками. Потомки этих клеток проходят этапы дифференцировки до терминальных зрелых форменных элементов: эритроцитов, тромбоцитов (кровяных пластинок), моноцитов и гранулоцитов. Мультипотентные стволовые клетки-предшественники лимфопоэза дают начало линиям Т- и В-лимфоцитов. Генетически детерминированная линейная специфичность, проявляющаяся у коммитированных

91