med_book_2010

Литература:

1.Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии.– М, 2005: 243 с.

2.Минаева Н.В., Львова И.И. Особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты //Вестн. Санкт-петербургс- кой государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, 2006; 4: 240– 241.

3.Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике. – Санкт-Петербург, 2009: 119 с.

4.Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия. – “ГЭОТАР-Медиа”, М, 2009: 352 с.

Эпидемиологические особенности внебольничной пневмонии у детей в Казани

Маланичева Т.Г., Хузиева Г.М.

Казанский государственный медицинский университет

С целью изучения эпидемиологических особенностей внебольнич- ной пневмонии у детей г. Казани проведен анализ показателей заболеваемости пневмонией в различные возрастные периоды в динамике 2007–2009 гг.

В г. Казани в 2009г. среди детей в возрасте от 0 до 17 лет зарегистрировано 1119 случаев внебольничной пневмонии, в том числе у детей в возрасте до 1 года – 93, от 0 до 14 лет – 1039, а от 15 до 17 лет – 80. Показатель заболеваемости пневмонией на 1000 детского населения у детей в возрасте от 0 до 17 лет составил 6,1‰ (табл.). Причем среди детей от 0 до 14 лет заболеваемость данной патологией была в 2,3 раза выше, чем у подростков (соответственно 6,7 и 2,7‰ ; р<0,05).

Таблица

Показатели заболеваемости внебольничными пневмониями в динамике 2007–2009 гг. у детей в г. Казани

Заболеваемость пневмонией за последние 3 года (с 2007 г. по 2009 г.) увеличилась на 11,5%. Динамика заболеваемости пневмонией в зависимости от возраста представлена на рисунке 3.

Среди детей до 1 года в 2009 г. отмечается рост заболеваемости внебольничной пневмонией по сравнению с 2008 г на 28,3% (р<0,05), а в сравнении с 2007 – только на 1,4%. В возрастной структуре среди заболевших пневмонией преобладают дети от 6 до 12 месяцев! Дети возрасте до 1 месяца составили 7,5%; от 1 до 6 месяцев – 36,6%; от 6 до 12 месяцев – 55,9%. Среди заболевших детей распределение в зависимости от вида вскармливания показало, что на естественном вскармливании находилось – 44,2% детей, на смешанном – 27,9%, на искусственном вскармливании – 27,9%. Среди детей заболевших внебольничной пневмонией 5,4% детей страдали гипотрофией II степени.

Большинство больных с пневмонией обратились за помощью в 1-й (40,3%) и на 2-й день (36,5%) от начала заболевания. На 3-й день обратились – 15,9% пациентов, а на 4-й день и позже – 7,3%.

Из детских поликлиник г. Казани было направлено на госпитализацию: в возрасте 0–17 лет – 942 ребенка (84,2%), в том числе до 1 года – 91 человек (97,8%). В амбулаторных условиях лечились 15,8% детей с пневмонией. В стационар госпитализировано в первые 3 дня заболевания 19,5% детей, на 4–5 день – 25%, на 6–10 день – 33,3%. а позже 10 дня – 22,2%.

В возрастной структуре детей с внебольничной пневмонией, госпитализированных в стационары дети первых 3-х лет жизни составили 42,3%,

Рис. 3. Динамика показателей заболеваемости пневмоний в различных возрастных группах среди детского населения г. Казани (на 1000)

дети от 3 до 6 лет – 27,6%, от 7 до 14 лет – 24,6%, подростки 15–17 лет – 5,5%. Средний койко-день составил 13,7. Тяжелое течение пневмонии имело место у 10,2% госпитализированных больных.

Смертность от пневмонии в г. Казани в 2009 г. составила 0,005 на 1000 детского населения (умер 1 ребенок), в 2008 г. дети от пневмонии не умирали.

Таким образом, за последние 3 года в г. Казани отмечен рост заболеваемости внебольничной пневмонией на 11,5%. Причем, в 2008 г по сравнению с 2007 г. и 2009 г. показатели заболеваемости были ниже, преимущественно за счет группы детей 1-го года жизни. Исходя из вышеизложенного необходимо разработка и совершенствование комплекса профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости внебольничной пневмонией. Особое внимание следует уделить детям грудного возраста. Программа профилактических мероприятий должна включать в себя:

–повышение неспецифической резистентности организма – оптимизация вскармливания детей в различные возрастные периоды (грудное вскармливание на первом году жизни, рациональное, сбалансированное питание в другие возрастные периоды детства), закаливание, массаж, назначение адаптогенов, витаминов;

–гигиенические мероприятия: снижение уровня загрязнения воздуха в жилище, регулярное мытье рук;

–специфическую профилактика пневмококковой инфекции в группах риска по развитию пневмонии;

–cпецифическую и неспецифическую профилактика гриппа и ОРВИ;

–раннюю диагностику пневмонии и проведение своевременной рациональной антибактериальной пневмонии.

Опыт применения карбоцистеина в терапии детей раннего возраста с острым обструктивным бронхитом

Балясинская Г.Л., Тимаков Е.Ю.

Кафедра болезней уха, горла и носа педиатрического факультета РГМУ, Москва

Примерно 20–25% бронхитов у детей протекают с синдромом острой бронхиальной обструкции, преимущественно в возрасте до 4-х лет. Этиология острых обструктивных бронхитов (ООБ) может быть представлена самыми разными вирусами, а также атипичными возбудителями (микоплазма, хламидии).

Клиническая картина определяется в начале болезни симптомами респираторной вирусной инфекции – подъем температуры тела, катаральные изменения верхних дыхательных путей, нарушение общего состояния ребенка, их выраженность, характер во многом варьируют в зависимости от того, какой возбудитель привел к болезни. Признаки экспираторного затруднения дыхания могут появиться как в первый день заболевания, так и в процессе течения вирусной инфекции (на 3–5-й дни болезни). Постепенно увеличивается частота дыхания и продолжительность выдоха. Дыхание становится шумным и свистящим, что связано с тем, что по мере развития гиперсекреции, накопления секрета в просвете бронхов из-за одышки и лихорадки происходит изменение вязкостных свойств секрета – он “подсыхает”, что и ведет к появлению жужжащих (низких) и свистящих (высоких) сухих хрипов. Поражение бронхов носит распространенный характер, а потому жесткое дыхание с сухими свистящими и жужжащими хрипами слышны одинаково над всей поверхностью грудной клетки. Хрипы могут быть слышны на расстоянии. Чем младше ребенок, тем чаще у него помимо сухих могут выслушиваться разнокалиберные влажные хрипы.

Традиционно в лечении ООБ применяют противовирусные препараты, бронхолитики (β2-адреномиметики, М-холинолитики или их комбинации), по показаниям глюкокортикостероиды, при малопродуктивном кашле назначают отхаркивающую терапию (мукокинетики – препараты термопсиса, алтея), при наличии вязкой мокроты – муколитики и мукорегуляторы (амброксол, бромгексин, ацетилцистеин, карбоцистеин). У детей раннего возраста возможно использование препаратов внутрь в форме сиропов, а также в ингаляциях.

В связи с вышеперечисленным большой интерес представляют собой препараты, обладающие одновременно муколитическими, мукокинетическими и мукорегулирующими свойствами, в частности Флюдитек (карбоцистеин) и Амброксол.

Флюдитек активирует сиаловую трансферазу (фермент бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов), следствием чего является нормализация соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета, восстановление вязкости и уменьшение секреции слизи; способствует регенерации слизистой оболочки бронхов, стимулирует местный иммунитет и обладает противовоспалительной активностью (влияя на медиаторы воспаления).

Амброксол – стимулирует образование сурфактанта, нормализует измененную бронхолегочную секрецию, улучшает реологические показатели мокроты, уменьшает ее вязкость и адгезивные свойства, облегчает ее выведение из бронхов.

Таблица

Средние величины исследованных показателей у детей сравниваемых групп

Мы сравнили терапевтическую эффективность препаратов группы Амброксола и Карбоцистеина (Флюдитек) при лечении ООБ у 30 детей в возрасте от 4-х мес. до 5лет с сочетанной ЛОР-патологией (гнойные отиты, синуситы), госпитализированных в Морозовскую детскую городскую клиническую больницу г. Москвы. Критерием включения детей в группу рандомизированного сравнительного исследования было длительное (более 5 дней) течение ОРВИ, осложненной ООБ с повышенной секрецией слизи в бронхах. Больные были разделены на две группы: в первую группу (Группа 1) вошли 15 пациентов, получавших препарат амброксола в возрастных терапевтических дозировках. Во вторую группу (Группа 2) вошли 15 детей, получавших терапию препаратом карбоцистеина (Флюдитек) в возрастных терапевтических дозировках. Указанное лечение проводилось на фоне комплексной этиотропной и симптоматической терапии, которая не различалась в обеих группах.

Обе группы детей были полностью сопоставимы по полу, возрасту, тяжести заболевания, клинико-лабораторным показателям и характеру сопутствующей патологии. Критериями оценки эффективности мукоактивной терапии служили длительность ООБ, влажного кашля, продолжительность госпитализации. Полученные результаты суммированы в таблице.

Таким образом, анализ полученных данных позволяет утверждать, что эффективность проводимой мукоактивной терапии в группе детей, полу- чавших карбоцистеин, оказалась выше, чем у лечившихся амброксолом. Все дети в обеих группах выздоровели и были выписаны домой в удовлетворительном состоянии или на амбулаторное долечивание (в основном в связи с сопутствующей ЛОР-патологией).

Особенности иммуномодулирующей терапии у детей с повторными респираторными заболеваниями

Усейнова Н.Н., Мизерницкий Ю.Л.

Ростовский государственный медицинский университет Росздрава, Ростов-на-Дону

Детский научно-практический пульмонологический центр МЗ СР РФ, Москва

Мобилизация иммунной сопротивляемости часто болеющих детей (ЧБД), даже если их заболеваемость обусловлена в значительной мере со- циально-гигиеническими или другими неимунными причинам, в некоторых случаях может дать положительный клинический эффект. Иммуномодулирующая терапия остается методом выбора лечения ЧБД. Поскольку в патогенезе частых респираторных заболеваний (ЧРЗ) играют существенную роль как стрессорный, так и иммунопатологический компоненты, эффективность лечения таких больных можно повысить путем применения стресс-лимитирующих и иммунокорригирующих воздействий. Стандартные схемы лечения (этиотропная, антибактериальная и симптомати- ческая терапия) не имеют таких точек приложения, поэтому представляется необходимым использование иммунотропных средств и методов как медикаментозной, так и немедикаментозной природы.

Клинико-лабораторные исследования проведены у 183 ЧБД раннего возраста.

К часто болеющим были отнесены дети, перенесшие в течение года 4 и более эпизодов острых респираторных инфекций. В исследование были включены дети, которые находились на лечении в детской городской больнице ¹2 с повторными инфекциями дыхательных путей. Все ЧБД были разделены на две группы в зависимости от проводимого лечения. Первой (контрольной) группе ЧБД назначалось комплексное лечение общепринятыми методами, определяемыми клинико-нозологической формой респираторного заболевания. Второй группе, помимо стандартного лечения в терапию включали ликопид по1мг (1табл.) утром натощак в течение 10 дней в месяц в сочетании с низкочастотной магнитотерапией (НМТ). НМТ рассматривается как один из стресс-лимитирующих методов, ненагрузоч- ных и неинвазивных для ребенка раннего возраста. Воздействие переменным магнитным полем от аппарата “Градиент” осуществляли на область 5–6 грудных позвонков, являющуюся паравертебральной рефлексогенной зоной, проекцией корней легких; магнитная индукция составляла 30 мТл, частота 5–10 Гц. Длительность процедуры для детей до года была 1–2 мин,

старше года 3–5 мин, на курс 5–6 процедур в утренние часы. Иммунологи- ческие исследования проводилось до и после лечения. Никаких осложнений и побочных реакций у пациентов, получавших ликопид в сочетании с магнитотерапией, не выявлено.

На фоне проводимой терапии во всех группах ЧБД отмечались различ- ные изменения иммунологических характеристик. Так, проведение стандартной терапии у ЧБД вызвало незначительные и не всегда позитивные иммунологические изменения. Отмечено, что у них произошло снижение иммунорегуляторного индекса с 1,52±0,12 до 1,12±0,15(р< 0,05) на фоне незначительного повышения уровня сывороточного кортизола с 300±22,1 до 320±18,2 нмоль/л (р>0,05), что говорит о недостаточной иммунокорригирующей и стресс-лимитирующей составляющей в проводимом лечении. Изменения в клеточном и гуморальных звеньях были несущественны.

Применение ликопида в сочетании с магнитотерапией в комплексном лечении ЧБД способствовало положительным иммунологическим изменениям у них. Так, у детей 2-й группы отмечено статистически значимое повышение иммунорегуляторного индекса с 1,32±0,11 до 1,56±0,14 (р<0,05), уровня кортизола с 285±18,4 до 386±17,2 (р<0,01). Отмечено повышение содержания Т-лимфоцитов (СD3+, СD4+) и моноцитов (СD14+) по сравнению с исходными значениями на фоне снижения содержания незрелых В-лимфоцитов (СD72+). Уровни гуморальных факторов иммунитета у детей этой группы также претерпели выраженные позитивные изменения: обнаружено статистически достоверное снижение уровня IgМ с 1,43±0,12 до 0,92±0,14 г/л (р<0,01), спонтанной продукции IL-2, IL-4, TNF-α в 1,5–2 раза при повышении уровня IFN-γ и IgА.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что включение в комплексное лечение ЧБД иммуномодулятора нового поколения – ликопида, обеспечивает более быструю положительную динамику клинических показателей, иммунологической реактивности, предупреждает повторяемость ОРЗ. А в сочетании с применение НМТ значительно раньше позволяет нормализовать иммунные показатели и содержание кортизола.

МУКОВИСЦИДОЗ

Особенности массового скрининга новорожденных на муковисцидоз

Кусова З.А., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И.

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Первые попытки проведения неонатального скрининга (НС) на муковисцидоз (МВ) в Европе предпринимались еще в начале 1970-х годов, и сводились к определению содержания альбумина в меконии. И лишь обнаруженное в 1979 году повышение уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ) в плазме крови новорожденных с МВ, послужило толчком к началу массового скрининга новорожденных на данное заболевание [Crossley J.R., Elliott R.B., Smith P.A., 1979]. Дальнейшее усовершенствование программы НС стало возможным после клонирования в 1989 г. гена CFTR и последующей идентификации специфических CFTR мутаций в общей популяции, что позволило включить анализ ДНК в скрининговые протоколы [Southern K.W., 2007]. Ежегодно по программе НС в Европе обследуется более 1600000 новорожденных, и выявляется более 400 больных детей. По данным за 2008 г. количество детей, прошедших скрининг, превысило 3 миллиона в год в связи с внедрением неонатального скрининга новорожденных на МВ в Великобритании и России. Программа НС оправдана как с медицинской, так и с экономической точки зрения. Ранняя диагностика муковисцидоза дает возможность своевременно начать адекватную терапию, что ведет к значительному улучшению качества и продолжительности жизни больных МВ. Кроме того, проведение неонатального скрининга и установка CFTR генотипа новорожденных с МВ, предполагает возможность более раннего генетического консультирования, что может повлиять на репродуктивное поведение супругов и их родственников [Castellani C., 2009].

В настоящее время в Европе насчитывается около 26 вариантов программ неонатального скрининга, включающих от 2 до 4 последовательных этапов обследования. Первым этапом во всех протоколах является определение иммунореактивного трипсина (ИРТ) в высушенном пятне крови новорожденного. Определение уровня ИРТ в крови новорожденных в первую неделю жизни является весьма чувствительным (85–90%), но

неспецифичным признаком. По данным Европейского консенсуса гипертрипсинемия в неонатальном периоде встречается при перинатальном стрессе, коньюгационной желтухе новорожденных, при трисомиях 13 и 18 хромосом, у детей с врожденными инфекциями, почечной недостаточностью

èатрезией тонкого кишечника, а также в случае нефрогенного несахарного диабета. Популяционное распределение концентраций ИРТ в крови в период новорожденности несколько выше у североафриканских детей и у афроамериканцев, чем у детей из Северной Европы. Поэтому, необходим второй этап обследования.

Использование подхода с определением ИРТ/ДНК в многонациональном обществе не позволяет выявить пациентов с мутациями, специфич- ными для некоторых этнических групп. В Европейском исследовании мутаций у пациентов с МВ североафриканского и турецкого происхождения, при использовании стандартных мутационных панелей, выявило только 50% мутаций [Castellani C., 2009; Lakeman P., 2008]. Это представляет проблему для стран и/или больших городов с многочисленными этническими группами. Некоторые современные программы НС, основанные на определении ИРТ-ДНК, пытаются компенсировать это, сохраняя второй образец ИРТ у детей, у которых мутация CFTR не была обнаружена, однако уровень ИРТ в первом образце был очень высоким.

Изучается использование ассоциированного с панкреатитом белка (PAP) в качестве теста второго уровня, либо в комбинации с определением ИРТ в рамках теста первого уровня. Этот подход позволит избежать проблем, возникающих при анализе CFTR мутаций, или необходимости повторного забора крови. Разработан комбинированный набор для оценки ИРТ+РАР, и планируется проведение пилотных исследований в Нидерландах, Германии и Франции (по сообщениям Jeannette Dankert-Roelse, Olaf Sommerburg

èJacques Sarles,) [Castellani C., 2009].

Все вышеперечисленные программы могут и должны комбинироваться и проводиться у родственников идентифицированных скринингом, как в семьях, имеющих больных МВ, так и в популяции в целом (каскадный скрининг). Так как сибсы (братья и сестры больных) имеют шанс в 50% быть носителями, а тети и дяди в 25%, то этот метод каскадного скрининга может быть эффективным и связанным с минимальными расходами.

НС имеет и ряд негативных аспектов. Момент, когда родители впервые слышат о положительном результате скрининга у их ребенка, может быть критическим, как с медицинской, так и с психологической точки зрения. Основной целью предоставления информации в этот период является обеспечение своевременного проведения предполагаемой медицинской помощи и подтверждения потовой пробы, если только у ребенка не обнаружена

гомозиготная или смешанная гетерозиготная мутация, вызывающая МВ, свидетельствующая о несомненном диагнозе МВ. Однако во время этого периода “максимальной неопределенности” вполне понятно, что тревога родителей может быть значительной. Минимизация интервала между первичным обсуждением результата скрининга на МВ и диагностическим подтверждением благоприятно отражается на психологическом состоянии, а также начале медицинской помощи и развитии взаимного доверия между семьей больного и работниками здравоохранения.

Как указано в Европейском консенсусе целью неонатального скрининга на МВ является выявление как можно большей доли пациентов с МВ с минимальным количеством ложноположительных результатов по доступной цене [Castellani C., 2009]. Это может быть достигнуто путем использования различных протоколов скрининга. Поскольку приоритеты скрининга новорожденных во многих странах и регионах различаются в отношении финансирования, удобства забора образцов крови, легкости доступа к клиническим службам и распространенности CFTR мутации, достичь полного согласования протоколов невозможно. Выбор стратегии зависит от популяционной генетики, стоимости, акцента на определенные цели: максимальную чувствительность, минимальную необходимость или отсутствие необходимости повторного забора образцов крови, частоту ненужного выявления носительства и снижение количества потовых проб. Центральным звеном успеха скрининга новорожденных на МВ является эффективное общение между работниками здравоохранения и родителями. Стандарт общения должен охватывать прескрининговое информирование семей, а также информацию для родителей детей с положительным результатом скрининга новорожденных, новорожденных с МВ и носителей [Толстова В.Д., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. , 2008; Comeau A.M., Parad R.B., Dorkin H.L. et al., 2004].

С 2006 года в ряде регионов, а с первого января 2007 года во всех субъектах РФ массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз, стал неотъемлемой частью программы неонатального обязательного выявления наследственных заболеваний, наряду с фенилкетонурией, галактоземией, гипотиреозом и адреногенитальным синдромом, в рамках национального приоритетного проекта “Здоровье”. Протокол скрининга включает 4 этапа: ИРТ, ИРТ2, потовый тест и ДНК-диагностику, причем первые три являются обязательными.

Генетическое обследование в РФ проводится только в ряде регионов. Доступность его ограничена высокой стоимостью анализа (например, 3500 рублей за 26 мутации гена МВТР, что составляет 70–75% от общего числа мутантных аллелей гена МВТР, встречающихся у больных МВ России).

Âнастоящее время в Московском центре МВ наблюдается 42 ребенка, больных МВ, выявленных по программе НС с июня 2006 года по март 2010.

Â2009 году с целью определения эффективности неонатального скрининга на МВ, нами был проведен анализ CFTR мутаций в высушенных пятнах крови 990 новорожденных с первым положительным тестом на ИРТ, родившихся в 2008 г. в г. Москве и составивших группу риска по МВ.

Âходе исследования CFTR мутации были обнаружены у 47 индивидов. При этом число мутантных аллелей CFTR гена составило 53 или 2,7%, и было представлено следующими CFTR мутациями: F508del – обнаружена у 28 (у 68%), CFTRdele2,3(21kb) – у 7 (у 17%), 2184insA – у 2 (у 5%), 3821delT– у 1 (у 4%) , L138insA – у 2 (у 4%), 2143delT – у 1 (у 2%) больных.

Âходе исследования была выявлена девочка 1 года 4 месяцев, с генотипом CFTRdele2,3(21kb)/ CFTRdele2,3(21kb), которая по НС не вошла в группу риска (ИРТ I – 236 нг/мл, ИРТ II – 12 нг/мл) и не была своевременно диагносцированна. Семья ребенка была приглашена на консультацию в центр МВ. Результат потового теста – 112 ммоль/л. На момент осмотра массо-ростовые показатели ребенка соответствовали возрастной норме, в анамнезе – неоднократные ОРВИ, жирный стул, госпитализация с подозрением на острую кишечную непроходимость.

Таким образом, мы установили, что частота мутантных аллелей гена у

новорожденных группы риска на МВ (с первым положительным ИРТ) составляет 0,02575 (0,02017 0,03241), что значительно выше частоты данных мутаций в Российской популяции (0,00642). Возможно, имеет место влияние гетерозиготного носительства мутаций F508del, CFTRdele2,3(21kb), 3821delT, L138insA, 2143delT, 2184insA в гене CFTR, выявленных в ходе исследования, на повышение уровня ИРТ, как следствие функциональной недостаточности поджелудочной железы у новорожденных.

Доля ложноотрицательных результатов НС на МВ в 2008 г. составила 0,1%, что не противоречит общеевропейскому уровню.

Большинство специалистов в области МВ приходят к выводу, что неонатальный скрининг на МВ оправдан, во-первых, с экономической точки зрения, так как позволяет предотвратить рождение больных МВ, в семьях, где уже есть больной ребенок, и способствует появлению в этих семьях здоровых детей; во-вторых, с медицинских позиций, так как продолжительность жизни больных, выявленных с помощью скрининга выше, чем в других группах [Brice P., Jarrett J., Mugford M., 2003; Castellani C., Southern K.W., Brownlee K. et al., 2009]. Кроме того, скрининг сокращает время подчас мучительной постановки диагноза.

Европейской ассоциацией МВ создана рабочая группа по неонатальному скринингу, в 2007 году в нее включены представители из России. Основной задачей группы является анализ данных разных стран и регионов Европы, что, в свою очередь, может способствовать в будущем оптимизации скрининговых программ.

Значение скрининга на МВ в России в целом может быть оценено только через несколько лет, при условии регулярного финансирования программы. Кроме того, для ощутимых результатов, сопоставимых с европейскими или американскими, необходимо понимание государством важности не только своевременного выявления больных МВ, но и создания необходимых условий для их наблюдения и лечения.

Литература:

1.Толстова В.Д., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Массовый скрининг новорожденных на муковисцидоз в России. Фарматека, 2008; 1: 1–5.

2.Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методи- ческие рекомендации. Издание третье, переработанное и дополненное. (Под ред. Капранова Н.И., Каширской Н.Ю.). – М.: ООО “4ТЕ Арт”, 2008; 124 с.

Клиническое значение Дорназы-альфа (Пульмозима) в комплексной терапии детей раннего возраста, больных муковисцидозом

Шелепнева Н.Е., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д., Капранов Н.И.

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Муковисцидоз (Cystic Fibrosis) – частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение

èпрогноз. Муковисцидоз является важной медико-социальной проблемой большинства развитых стран, включая РФ. Социальная значимость данного заболевания связана с ранней инвалидизацией больных и дорогостоящим лечением жизненно необходимыми лекарственными препаратами.

Это заболевание всегда было в поле зрения не только специалистов

èпрактических врачей в нашей стране, но и органов здравоохранения. В 2006 году, безусловно, был сделан рывок в успешном решении вопросов ранней диагностики, адекватного льготного лекарственного обеспечения, а также медико-социальной адаптации и реабилитации детей и взрослых с

муковисцидозом. Беспрецедентное решение Правительства и Приказ МЗСР ¹185 о включении муковисцидоза в список наследственных болезней, подлежащих обязательному скринингу у новорожденных, следует признать поворотным пунктом в кардинальном решении данной проблемы.

В процессе реализации программы массового скрининга новорожденных на муковисцидоз предстоит еще преодолеть ряд сложностей и вопросов как диагностики (транспортировка образцов, стандартизация проведения потового теста, ДНК-анализ, регистр больных), так и лечения (чем, как и когда начинать лечить?).

Лечение муковисцидоза всегда комплексное и должно проводиться при активном участии педиатров/терапевтов-пульмонологов, а также диетологов, физиотерапевтов, медицинских сестер, психологов и социальных работников. Базисные лечебные мероприятия – кинезитерапия, муколити- ческая терапия, антибактериальная терапия, заместительная терапия ферментами поджелудочной железы, гепатопротекторы.

Микробно-воспалительный процесс в бронхолегочной системе больных МВ развивается рано, обычно в первые недели или месяцы жизни ребенка, в виде гипертрофии бронхиальных желез и гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей, нарушение мукоцилиарного клиренса, развитие инфекции и воспаления. Формируется, так называемый, порочный круг, в котором большую роль играет бронхообструкция, патогенез которой при муковисцидозе сложен. Прежде всего, это гиперпродукция чрезмерно вязкого секрета, который прилипая к стенке мелких бронхов, сужает их просвет. Безусловно, важна и роль инфекции, развивающейся в условиях обструкции, при этом прослеживается определенная последовательность инфицирования: S.аureus, H.influenzae и, наконец, P.аeruginosa. В последнее время возросла роль Burkholderia cepacia (B. cepacia), для которой характерна полирезистентность к антибиотикам, E.coli, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter anitratus, Alcaligenes spp. При этом изначально немукоидные штаммы вскоре трансформируются в мукоидные с формированием биофильма вокруг микроколоний, что делает их резистентными к фагоцитам и ограничивает пенетрацию антибиотиков.

Хронической инфекции P. аeruginosa предшествуют месяцы и даже годы интермиттирующей или низкой степени колонизации, когда, либо симптомов нет совсем, либо симптоматика бактериальной инфекции нижних отделов дыхательных путей слабо выражена.

Рост бактерий в бронхиальном дереве у больных МВ индуцирует зна- чительный выброс нейтрофилов, и в ответ на воспаление возрастает экспрессия провоспалительных цитокинов – ИЛ-1В, TNF-α, ИЛ-6, ИЛ-8. По-

вышенная экспрессия этих цитокинов сопровождается уменьшением экспрессии антивоспалительного цитокина ИЛ-10. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов стимулирует мобилизацию нейтрофилов и их скопление в бронхолегочной системе. Дериваты гибнущих нейтрофилов – эластаза, протеаза, оксидазы и цитокины могут непосредственно разрушать легочные структуры, воздействуя на эластин и структурные белки. Кроме того, нейтрофильная эластаза – потенциальный стимулятор продукции ИЛ- 8 и бронхиального секрета. Клиническим проявлением порочного круга: инфекции, воспаления и повреждения тканей легких является прогрессирующее снижение показателей функции внешнего дыхания (ФВД).

До сих пор идет дискуссия, является ли первопричиной воспаления генетический дефект или инфекция? Воспаление сопровождается морфофункциональными изменениями, вплоть до деструкции стенки бронхов, что, естественно, вносит существенный вклад в бронхообструкцию. И, наконец, аллергический компонент – в виде гиперреактивности бронхов или манифестации бронхиальной астмы. Терапия обструктивного синдрома при МВ включает применение бронхорасширяющих средств (в2-агонисты, антихолинергические препараты и теофиллины) и муколитиков с обязательным комплексом кинезитерапии, а также противовоспалительные препараты, в том числе глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики (макролиды) и др.

Кинезитерапия, основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к инфекционному поражению легких, является одним из малозатратных, но важных и сложных компонентов терапии при муковисцидозе. Регулярная кинезитерапия помогает не только лечить обострения хрони- ческого бронхолегочного процесса, но и предупреждать их. Эффективность туалета бронхиального дерева возрастает при комбинации кинезитерапии с бронхолитиками и муколитическими средствами.

Применение муколитических препаратов направлено на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты при MB. В пульмонологической практике с этой целью применяются муколитические препараты разных групп:

–Тиолики, способные своими сульфгидрильными группами разрывать дисульфидные связи патологически вязкого гелевого слоя мокроты: N-ацетилцистеин (используется ингаляционно, внутрь и внутривенно, выпускается в виде гранул, таблеток, порошков, растворов, применяется из расчета 30 мг/кг/сут в 2–3 приема). N-ацетилцистеин обладает не только муколитическим действием, но и является антиоксидантом.

–Стимуляторы выработки легочного сурфактанта: амброксола гидрохлорид (используется внутрь 1–2 мг/кг/сутки в 2–3 приема и внутривенно 3–5 мг/кг/сутки, выпускается в виде сиропа, таблеток, растворов для в\в введения и ингаляций).

–Рекомбинантная человеческая ДНКаза (Дорназа-альфа) – генно-ин- женерный муколитик.

Дорназа-альфа (Пульмозим, “Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.”, Швейцария) является безусловным лидером среди муколитиков, применяемых при муковисцидозе. Данный препарат обладает мощным муколитическим действием, а также противовоспалительными и противомикробными свойствами.

Пульмозим – рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза (ДНКаза) гидролизует ДНК ядер распадающихся нейтрофилов – субстрата, во многом определяющего патологическую вязкость мокроты больных МВ. Пульмозим значительно снижает вязкость мокроты, ее способность к адгезии и улучшает мукоцилиарный транспорт. Пульмозим обладает немуколитическими эффектами: снижает активность нейтрофильной эластазы и ИЛ-8 в мокроте, снижает процент нейтрофилов, уровень нейтрофильной эластазы и ИЛ-8 в ЖБАЛ, тормозит формирование биофильма Pseudomonas aeruginosa muc, снижает частоту высева бактериальных культур, особенно St.aureus.

В России с 2008 г. применение препарата Пульмозим разрешено для пациентов всех возрастных категорий, также как и в США. Поражение легких при МВ начинается на ранних этапах жизни, что дает основание предполагать, что терапию, направленную на уменьшение или предупреждение развития обструкции дыхательных путей, следует начинать у детей младшей возрастной группы, включая грудной возраст. Все вышеизложенное, особенно решение о ранней адекватной терапии больных муковисцидозом, диктует необходимость изучения клинической эффективности и безопасности применения Пульмозима у больных муковисцидозом раннего возраста с различной степенью поражения бронхолегочной системы.

Нами было проведено ретроспективное изучение клинической эффективности и безопасности длительного применения Пульмозима у детей раннего возраста.

Пульмозим применялся в дозе 2,5 мг один раз в день в виде ингаляций через компрессорный небулайзер с использованием маски. Группу исследования составили 54 пациента, наблюдающихся в Московском центре муковисцидоза на базе поликлиники ГДКБ ¹13 им. Н.Ф.Филатова, в возрасте от 3 месяцев до 5-ти лет включительно, из них 30 мальчиков и 24 девочки.

Нежелательные явления (ларингит, фарингит, ринорея, бронхообструкция) при начале терапии Пульмозимом были выявлены у 4 пациентов (7,4%).

У 3-х из них осиплость голоса, усиление кашля, ринорея отмечались в тече- ние первой недели ингаляций Пульмозима. Больным проводилась симптоматическая терапия. В течение 5–10 дней, имеющиеся симптомы были купированы и не потребовали отмены Пульмозима. Только у одного (1,8%) изза выраженной бронхообструкции препарат был отменен.

Под длительным наблюдением находилось 30 из 54 детей, что позволило нам провести ретроспективный анализ историй болезни в течение 1 года до назначения Пульмозима, а также в течение года после начала его применения. Исследовались следующие показатели: массо-ростовой индекс, индекс массы тела, частота респираторных эпизодов. У 77% (23 ребенка) уменьшилось число респираторных эпизодов, у 23% (7 детей) – частота не изменилась. Уменьшение частоты респираторных эпизодов происходило благодаря комплексному влиянию Пульмозима: лучшему очищению бронхиального дерева, за счет уменьшения синдрома мукостаза; а также за сч¸т противовоспалительного его действия [Богданова Т.А., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д., Капранов Н.И., 2008]. Практически у всех детей, получавших Пульмозим, быстро купировался кашлевой синдром. Дополнительную муколитическую терапию (N-ацетилцистеин, амброксола гидрохлорид) больные получали только при обострениях хронического бронхолегочного процесса, которые наблюдались значительно реже, причем нами отмечено, что уменьшилась их тяжесть и длительность (табл.).

На основании нашего опыта применения Пульмозима мы советуем перед началом длительной терапии провести пробное назначение препарата, для выявления возможных нежелательных явлений, требующих его отмены. Они обычно выявляются в течение первых 2 недель от начала терапии. Пульмозим лучше назначать в период стабильного состояния больного, когда более объективно можно оценить влияние терапии на состояние бронхолегочной системы и отследить возможные нежелательные явления. Проведение кинезитерапии после ингаляции Пульмозима должно быть отнесено ко времени наступления максимального муколитического эффекта у

* – p<0,05 показатель достоверности различий между показателями с течением времени

каждого конкретного больного. При ухудшении состояния, нарастании одышки, появлении приступов сухого кашля, снижении показателей ФВД препарат следует немедленно отменить.

Таким образом, проведенное нами исследование, подтвердило безопасность и эффективность Пульмозима у детей раннего возраста. Пульмозим хорошо переносится (лишь у 7,4% больных выявлены нежелательные явления). Частота респираторных эпизодов сократилась на 42,4%, массо-ро- стовой индекс остается стабильным. Раннее назначение Пульмозима способствует профилактике респираторных эпизодов, снижению воспалительной активности в легких, улучшению нутритивного статуса, что в итоге вед¸т к улучшению качества и увеличению средней продолжительности жизни больных муковисцидозом. Препарат необходимо назначать больным муковисцидозом сразу после установления диагноза вне зависимости от возраста больного и степени поражения бронхолегочной системы.

Литература:

1.Муковисцидоз. Ранняя диагностика и лечение. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. М.: Гэотар-Медиа. 2008: 104 с.

2.Капранов Н.И., Воронкова А.Ю., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д. Комплексное лечение муковисцидоза у детей раннего возраста: клиническое значение дорназы-альфа // Клиницист, 2007; 2: 60–65.

3.Богданова Т.А., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д., Капранов Н.И. Клиническая эффективность и безопасность пульмозима (дорназа альфа) у детей раннего возраста, больных муковисцидозом // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2008; 53 (4): 35–42.

Взаимосвязь показателей нутритивного статуса и функции внешнего дыхания при муковисцидозе у детей

Оренбуржья

Скачкова М.А., Бушина М.Г., Карпова Е.Г., Тарасенко Н.Ф.

Оренбургская государственная медицинская академия

Наиболее частой причиной смерти больных муковисцидозом является прогредиентное снижение показателей легочной функции, однако, следует учитывать и другие причины, среди которых важное место занимает состояние нутритивного статуса. По данным Европейской ассоциации муковисцидоза 22% детей с МВ имеют показатель веса ниже 10 перцентиля (2006). При проведении исследования с использованием модели живот-

ных выявили, что ухудшение питания как в пре-, так и в постнатальном периоде приводило к нарушению развития легких, реже отмечалось уменьшение объема легочной ткани и в меньшей степени – структурные изменения легочной ткани [Thomson M.A., 1995]. В зарубежных исследованиях выявлено, что худшие показатели ОФВ1 отмечены в группе пациентов с низкими значениями нутритивного статуса и наличием хронической колонизации синегнойной палочки, тогда как лучшие – при отсутствии обоих факторов [Steinkamp G., Wiedemann B., 2002]. В другом исследовании было показано, что уровень ОФВ1 зависит от перцентиля веса по возрасту: менее 6 перцентиля – 52%, тогда как в группе перцентиля веса 6–23: 73,2% [Navarro J., Rainisio M., Harms H.K., Hodson M.E., 2001]. По мнению Armstrong J.E. et al. (2008) плохое питание связано с более ранней смертью больных. В Оренбургской области подобные исследования не проводились.

Цель проведенного исследования: оценить показатели нутритивного статуса больных муковисцидозом в Оренбургской области в зависимости от возраста, получаемой терапии, а также определить взаимосвязь значе- ний функции внешнего дыхания и данных нутритивного статуса.

Были проанализированы антропометрические показатели и результаты функции внешнего дыхания у 38 больных муковисцидозом, наблюдаемых в Оренбургском центре муковисцидоза на базе МДГКБ. Диагноз установлен на основании клинической картины, результатов потового теста и генетического обследования. Нутритивный статус оценивался непараметри- ческим методом по центильным таблицам, а также с использованием индекса массы тела по Quetelet – у больных старше 16 лет (ИМТ = масса/ рост2) и массо-ростового индекса у детей до 16 лет (МРИ (%) = масса фактическая/масса долженствующая).

Исследование функции внешнего дыхания проводилось детям старше 7 лет с помощью компьютерной пневмотахометрии на приборе “СпиротестРС”, а также на аппарате Valenta.

У всех пациентов, в том числе и у умерших (по данным анамнеза), были сопоставлены показатели нутритивного статуса и функции внешнего дыхания.

Результаты и обсуждение. Среди 38 обследованных детей с муковисцидозом (18 мальчиков и 20 девочек) у двух отмечалась легочная форма заболевания, у остальных – смешанная; легкое течение было у двух больных, у 9 – средней степени тяжести, у остальных – тяжелое течение муковисцидоза. У 30% больных отмечено формирование цирроза печени. Выделено четыре возрастных группы: до трех лет – 5, 3–7 лет – 9, 7–15 лет – 8, старше 15 лет – 7 человек.

Функция поджелудочной железы была относительно сохранной у 8 больных, причем трое из них – младшей возрастной группы (до трех лет), а ос-