med_book_2010

эффективность антибактериальной терапии и хорошо сочетается с ингаляционными глюкокортикостероидами и бронхолитиками [Bals R., 1997].

Так как действие препарата проявляется на всех уровнях респираторного тракта: как на уровне слизистой оболочки бронхиального дерева, так и носоглотки, околоносовых пазух носа и среднего уха, карбоцистеин широко используется не только в пульмонологии, но и в оториноларингологии. Прямым показанием для его использования является обильное образование слизистого секрета в верхних и нижних дыхательных путях [Тато- ченко В.К., 2000].

Нами выполнено рандомизированное исследование по оценке эффективности воздействия препарата Флюдитек при хронической воспалительной патологии дыхательных путей у курящих подростков.

С этой целью мы сопоставили частоту курения подростков в возрастной группе 13–18 лет и распространенность хронической воспалительной патологии дыхательных путей.

В исследование были включены 200 учащихся общеобразовательных школ г. Москвы. При анкетировании было выявлено, что курению подвержены 28,6% юношей и 16% девушек. Все они были обследованы на предмет хронической воспалительной патологии дыхательных путей (ларингит, трахеит, бронхит). При этом данные диагнозы были установлены у 62,2% из них, то есть у 46 подростков. В схему их лечения нами были включены мукорегуляторы, как патогенетически оправданные препараты, способствующие регенерации слизистой оболочки, восстановлению ее структуры и уменьшению (нормализации) количества бокаловидных клеток и уменьшению количества выработки патологической слизи.

Оценку клинической эффективности и безопасности в процессе терапии проводили по следующим 5 параметрам:

1)характер кашля в оценке пациента и его родителей по 4-х балльной шкале;

2)степень выраженности охриплости;

3)утомляемость голоса;

4)парестезии (першение, жжение, ощущение инородного тела в горле);

5)влияние на весь организм (наличие побочных явлений).

Оценку этих параметров производили на стартовом визите, через 5 дней (2-й визит) и на заключительном визите (на 10-й день терапии).

При анализе результатов преобладающим оказалось влияние на отхождение мокроты, а также уменьшение интенсивности и характера кашля. Так на 1 визите сухой кашель был выявлен у 89%, а через 5 дней беспокоил 23% пациентов, через 10 дней от начала терапии препаратом Флюдитек кашель наблюдали лишь у пациентов с большим стажем курения (более 5 лет) – у 8%.

Выраженные изменения наблюдали и по параметру охриплость. Если на стартовом визите она имела место у 52% подростков, то на 2-м визите е¸ наличие отмечено лишь у 24%, а через 10 дней охриплость была выявлена у 18%.

Утомляемость голоса отмечали на стартовом визите у 74% подростков, на 2-м – у 31%, а на заключительном визите – лишь у 26%.

Наличие парестезий также имело тенденцию к прогрессивному уменьшению в процессе терапии.

Ни у кого из включенных в исследование подростков побочные явления не были отмечены.

Полученные результаты исследования терапевтической эффективности и переносимости препарата Флюдитек в лечении пациентов с инфекциями верхних дыхательных путей убеждают в целесообразности и безопасности его использования в комплексной терапии воспалительных заболеваний ЛОР-органов у лиц, приверженных табакокурению.

ОСТРЫЕ ИНФЕКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Внебольничные пневмонии у детей в период пандемии, вызванной вирусом гриппа А/H1N1/ swl1

Холодок Г.Н., Островская О.В., Резник В.И., Каравянская Т.Н., Морозова Н.В., Козловский М.Г., Зарецкий В.Т., Брызгалин В.А., Морозова О.И., Лебедева Л.А., Козлов В.К.

НИИ охраны материнства и детства СО РАМН “ФГУЗ Центр гигиены и эпидемиологии в Хабаровском крае”

ГОУ ВПО “Дальневосточный государственный медицинский университет” ГУЗ “Детская краевая клиническая больница”

“Управление Роспотребнадзора по Хабаровскому краю”

Респираторные заболевания в 90% случаев вызываются вирусами, поражающими чаще верхние отделы респираторного тракта [Таточенко В.К., 2006; Борзова О.Г. и соавт, 2003]. Осложнением вирусных инфекций являются пневмонии, имеющие преимущественно бактериальную этиологию и представляющие серьезную угрозу здоровью детей. Исследования, проводимые в Институте охраны материнства и детства в г. Хабаровске, свидетельствуют о сохранении ведущей роли пневмококка в этиологии пневмоний. При этом вирусные инфекции в дебюте заболевания влияют на вариабельность клинических симптомов заболевания.

Вирусы гриппа на протяжении XX столетия демонстрировали высокий потенциал изменчивости и продолжают эволюционизировать, что сопровождается постоянным появлением новых антигенных вариантов, вызывающих ежегодные эпидемии [Афанасьева О.И. и соавт., 2009]. Появление высокопатогенного штамма вируса гриппа А/H1N1/2009/ привело к пандемии, которая была объявлена ВОЗ 11.06.09. [C.Fraser at al., 2009] По состоянию на 28.09.09. количество лабораторно подтвержденных случаев заболевания людей, вызванных пандемическим вирусом гриппа А/H1N1/ 2009/ составило 300000 в 161 стране мира, включая более 4000 случаев с летальным исходом [Онищенко Г.Г., 2010]. В июне–августе 2009 года на- чалось распространение пандемического вируса в России [Львов Д.К. и соавт., 2010].

1 По материалам доклада на I съезде педиатров Дальнего Востока (Хабаровск, 20–21.05.10.)

По данным Управления Роспотребнадзора по Хабаровскому краю нача- ло эпидемического подъема гриппа зарегистрировано с 42 недели 2009 года (12 октября). Пик заболеваемости пришелся на 44 неделю (26 октября), когда было зарегистрировано максимальное число заболевших (21298 че- ловек), а уровень эпидемического порога был превышен в 2,8 раза. На 49 неделе (30 ноября) уровень заболеваемости достиг пороговых показателей. В целом по краю длительность эпидемического неблагополучия составила 8 недель. За период эпидемии (октябрь–ноябрь) в крае переболело 8,6% населения, что в 3,9 раза выше уровня эпидемического сезона 2008– 2009 гг. (2,2%). Удельный вес детей среди заболевших пневмониями, составил 65,8% (1291 случай), из них госпитализировано 47%.

При проведении в этот период исследования мазков носоглотки заболевших ОРВИ детей методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в 52,5% случаев был выделен геном высокопатогенного штамма вируса гриппа А/H1N1/swl/ (swine-like, имеющий свиное происхождение). Серологические исследования сывороток крови детей до 15 лет, проведенные летом 2009 года в Хабаровске до начала эпидемического подъема, показали отсутствие защитных антител к пандемическому вирусу гриппа А/H1N1/swl/ в 97% случаев, в 3% – определены антитела в низких непротективных титрах (1:8 – 1:16) [Щелканов М.Ю. и соавт., 2010]. Таким образом, дети оказались восприимчивы к вирусу гриппа А/H1N1/swl/.

Целью нашего исследования явилось изучение клинического тече- ния внебольничных пневмоний, развившихся после перенесенного гриппа А/H1N1/swl и других респираторных инфекций.

Обследованы 127 детей с внебольничной пневмонией, госпитализированных в Клинику НИИ охраны материнства и детства в период с октября 2009 по май 2010 гг. Исследовали мазки из носоглотки и парные сыворотки крови, взятые при поступлении и через 10–14 дней. В назофарингеальных мазках методом ПЦР выявляли геном следующих возбудителей: вируса гриппа А/H1N1/swl, вируса гриппа В, вирусов парагриппа 1–3 типа (ПГ), респираторно-синцитиального вируса (РС), аденовирусов, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Для постановки ПЦР с детекцией методом электрофореза использовали амплификатор Терцик. ПЦР с гиб- ридизационно-флюоресцентной детекцией в режиме реального времени проводили на приборе Rotor-Gene-6000 (Corbett Research). Применяли диагностические системы ООО “ИнтерЛабСервис”. Парные сыворотки крови исследовали на наличие антител к пандемическому вирусу гриппа А/H1N1/swl и к эпидемическим эталонным штаммам вирусов гриппа А/H1N1/ Брисбен, А/H2N2/ Ленинград, А/H3N2/ Брисбен, гриппа В Астрахань, а также к вирусу парагриппа 1,2 и 3 типов в РТГА. Использовали тест-сис-

темы ООО “Предприятие по производству диагностических препаратов” НИИ гриппа (Санкт-Петербург).

Бактериологические исследования мокроты проводили стандартным полуколичественным методом, применяли основу кровяного агара (ООО “БиоМерье”) с добавлением ростовых факторов, агар Мюллера Хинтона (ООО “ХайМедиа”). Идентификация бактерий проводилась стандартными методами по Приказу ¹535 МЗ СССР от 22.04.85. Диагностически зна- чимым считали выделение пневмотропных микроорганизмов в количестве ≥ 6 lg/мл образца.

По результатам ПЦР были сформированы группы наблюдения больных пневмонией, перенесших грипп А/H1N1/swl, грипп В, РС-инфекцию и микоплазменную инфекцию Группу сравнения составили 97 детей с внебольничной пневмонией с установленной пневмококковой этиологией заболевания, обследованных ранее. Провели сравнительную оценку клини- ческих симптомов и результатов рентгенологического исследования органов грудной клетки. Кроме того, проведен ретроспективный анализ историй болезни 6 случаев тяжелых пневмоний, возникших после лабораторно подтвержденного пандемического гриппа, госпитализированных в отде-

Таблица 1

Результаты выявление генома возбудителей респираторных инфекций в носоглотке у детей с внебольничными пневмониями методом ПЦР (n = 127)

ление реанимации и интенсивной терапии Детской краевой клинической больницы из разных районов Хабаровского края.

Искомые возбудители обнаружены в 52 мазках из носоглотки (у 40,9%) (табл. 1).

Âтом числе, моноинфекция установлена в 35,4%, сочетание возбудителей в – 5,5%. Высокопатогенный штамм вируса гриппа А/H1N1/swl/ по данным ПЦР выявлен в 5,5% случаев, вирус гриппа В – 5,5%, РС-вирус – наиболее часто в 22%, M.pneumoniae – 17,3%. C.pneumoniae не выявлена. Преимущественное выявление РС-вируса у детей с ОРВИ и пневмонией отмечали и другие авторы [Яцышина С.Б. и соавт., 2007]. В ассоциациях возбудителей чаще обнаруживали M.pneumoniae.

Выявление РНК вируса гриппа А/H1N1/swl/, появление антител к этому вирусу в титрах 1:32 и более, нарастание титров в парных сыворотках в 4 раза расценивали как острую первичную инфекцию. В октябре 2009 года острая инфекция высокопатогенным вирусом гриппа А/H1N1/swl/ зарегистрирована у 42,9% детей, госпитализированных с внебольничными пневмониями. В ноябре и декабре частота этих показателей снизилась, в январе циркуляция вируса А/H1N1/swl/ прекратилась (рис. 1).

Âпоследующие месяцы (январь–май) постинфекционные антитела к вирусу гриппа А/H1N1/swl/ обнаруживали в титрах от 1:32 до 1: 256 в 16,0– 29,0% случаев, что отражает формирование коллективного иммунитета к пандемическому вирусу гриппа.

Âфеврале–апреле зафиксированы положительные результаты детекции вируса гриппа В в мазках из носоглотки с пиком частоты выявления в марте. В мае вспышка вируса гриппа В прекратилась. РНК РС-вируса обнару-

живали в период с ноября по апрель месяц, наиболее часто – в январе. Вирусы парагриппа, а также аденовирусы, способные к персистенции были определены в единичных случаях в разные месяцы изучаемого периода. ДНК M.pneumoniae чаще всего выявляли в ноябре (рис. 2).

Исследование специфического иммунитета в октябре–декабре 2009 года показало наличие анамнестических антител к вирусам гриппа А/Брисбен/ 10/07/H1N1/ в 89–100% случаев, к вирусу гриппа А/Брисбен/10/07/H3N2 – в 40–100% случаев, к вирусу гриппа В/Астрахань/01/07/ – в 30–100% слу- чаев. Наиболее часто и с высокими титрами к сезонным вирусам гриппа антитела определяли в период циркуляции вируса гриппа А/H1N1/swl/, что можно объяснить поликлональной иммунной реакцией. Вирусы гриппа А/ Брисбен/10/07/H1N1/, гриппа В и гриппа А/Брисбен/10/07/H3N2/ циркулировали в Хабаровске в прошлые годы.

Антитела к вирусу гриппа А/Ленинград/549/80/H2N2/ не были обнаружены. Вирус гриппа А/Ленинград/549/80/H2N2/ не регистрировали с 1966 года.

Бактериальные возбудители в группах ВП с перенесенной вирусной инфекцией в диагностических количествах не выявлены (дети в 50–75% случаях на догоспитальном этапе получали антимикробные препараты). Микроорганизмы, изолированные из мокроты в количествах ниже диагностических, расценивали как респираторное носительство (бактерии контаминировали пробу из носоглотки при заборе материала). Носительство пневмотропных бактерий установлено во всех исследуемых группах с разной частотой (табл. 2).

Таблица 2

Частота носительства пневмотропных бактерий у детей с ВП, перенесших вирусную инфекцию (абс. / %)

Среди выявленных бактерий преобладали стафилококки (20%), в группе детей перенесших высокопатогенный грипп определено носительство S.aureus с частотой 50%.

У заболевших пневмонией детей установлен контакт с больными ОРВИ во всех группах наблюдения. В 50–80% случаев заболевание протекало на неблагоприятном преморбидном фоне – перинатальная или резидуальная энцефалопатия, иммунокомпрометированность, атопический дерматит. Основной симптомокомплекс в дебюте заболевания был обусловлен переносимой вирусной инфекцией, проявлялся фебрильной лихорадкой, катаральным синдромом, сопровождающимся кашлем.

В группе детей, перенесших пандемический грипп A(H1N1) swl заболевание началось остро с повышения температуры тела до фебрильных цифр в 92% случаев, озноба, частого сухого кашля, появления головной боли, недомогания, ломоты в суставах у старших детей, беспокойства, потливости, парестезии кожи, отказа от еды – у маленьких. Симптомы ринита для этой группы детей были не характерны и отмечены лишь у двух детей. Жаропонижающие средства температуру тела не снижали. Более 33% детей получали противовирусные средства (арбидол и виферон), однако родители отмечали, что кашель и лихорадка при этом сохранялись. Средняя продолжительность догоспитального периода составила 8,8±1,7 дней. Антибактериальная терапия на догоспитальном этапе была назначена в 75% случаев, продолжалась от 2 до 5 дней и была неэффективной. После этого с симптомами интоксикации и с подозрением на пневмонию детей направляли на стационарное лечение. При поступлении в клинику состояние детей, перенесших грипп A(H1N1) swl, в 91% случаев было средней тяжести, обусловленное умеренно выраженными симптомами интоксикации – вялостью, недомоганием, снижением аппетита. Кашель к моменту

Таблица 3

Различия в клинической картине у детей с внебольничными пневмониями, ассоциированными с разными возбудителями (%)

Примечание. * – 3 и 5 – р<0,05 ; ** – 5 и 1,2 – р<0,01; ***– 4 и 2,5 – p<0,01;

^ – 3 è 1,4,5 ð<0,001, 3 è 2 – ð<0,01; •– 1 è 4,5 – ð<0,01; ••– 2 è 4,5 – ð<0,01;

••• – 5 è 1,2,3,4 – ð<0,001

гриппа у 4-х детей развилась стафилококковая пневмония, осложненная деструкцией и пиотораксом, у 2-х – стафилококковая пневмония с экссудативным плевритом. Длительность госпитализации детей с деструкцией и пиотораксом в среднем составила 22,5±1,7 дня 9 (19–27), детей с экссудативным плевритом без деструкции – 11,5±2,5 дней (9–14). Исход заболевания у всех заболевших был благоприятным, с разрешением пневмони- ческого процесса, но у половины детей имелись остаточные явления в виде сухих полостей и плевральных наложений, требующих активной реабилитации. Данные случаи демонстрируют стремительное формирование тяжелых стафилококковых пневмоний у детей в возрасте старше 1 года в первые 3 суток после перенесенного пандемического гриппа А(H1N1) swl, нуждающихся в проведении неотложных лечебных мероприятий и имеющих высокий риск неблагоприятного исхода.

Таким образом, в октябре, ноябре и декабре 2009 года у детей с внебольничными пневмониями, развившимися после “ОРВИ” или “гриппа”, в 42,9–

26,4–10,5% случаев определяли маркеры перенесенной инфекции пандеми- ческим вирусом гриппа А/H1N1/swl/. Сезонный эпидемический грипп в это время не регистрировали. В январе циркуляция вируса гриппа A/H1N1/swl/ прекратилась. В последующие месяцы – январь–май 2010г. в сыворотках крови детей с внебольничными пневмониями обнаруживали постинфекционные защитные антитела к вирусу гриппа А/H1N1/swl/ с титрами ≥ 1:32. В февра- ле–апреле 2010 года произошла смена типов вируса гриппа, зафиксирована циркуляция вируса гриппа В. Наряду с вирусами гриппа у заболевших пневмониями детей выявляли РС-вирусную и микоплазменную инфекцию.

Внебольничная пневмония у детей, перенесших пандемический грипп, в большинстве случаев развивалась на неблагоприятном преморбидном фоне, протекала с умеренно выраженной интоксикацией, в среднетяжелой форме, имела типичные признаки бактериальной, предположительно пневмококковой пневмонии и благоприятный исход в среднем на 14 день лече- ния в стационаре. Для догоспитального этапа таких пневмоний, характерны острое начало с фебрильной лихорадкой, сухим кашлем, выраженной интоксикацией. В госпитальном периоде у этих детей определяли интоксикацию, жесткое дыхание, асимметрию хрипов. В 50% случаев выявлено респираторное носительство S.aureus. Тяжелые случаи пневмонии с ле- гочно-плевральными осложнениями возникали редко.

Тяжелые пневмонии у детей после перенесенного гриппа А/H1N1/swl имели стафилококковую этиологию, развивались на 3–4 сутки. В начале заболевания остро появлялась высокая стойкая лихорадка, тяжелая интоксикации в виде головной боли, ломоты в суставах, беспокойства, парестезий, отказа от еды. Клиническая картина характеризовалась тяжелым те- чением с выраженной дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, внутрилегочными осложнениями в виде деструкции, пиоторакса, экссудативного плеврита. Благополучный исход отмечен у 100% пациентов, в половине случаев наблюдались остаточные явления в легких в виде сухих полостей и плевральных наложений, требующие проведения активной реабилитации детей в амбулаторных условиях.

Литература:

1.Борзова О.Г., Зотова В.В., Бортникова О.Г. и др. Вирусные пневмонии у детей: опыт диагностики и лечения // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М,2003;Вып.3:43.

2.Онищенко Г.Г. Эпидемическая ситуация по гриппу, вызванному высокопатогенным вирусом типа A(H1N1), в Российской федерации и в мире//Журн. микробиол,2010;1: 3–9.

3.Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста. – Москва, 2006; 250 c.

4.Щелканов М.Ю., Львов Д.Н., Федякина И.Т. и соавт. Динамика распространения пандемического гриппа A(H1N1)swl на Дальнем Востоке в 2009 г. // Вопр. вирусологии,2010; 55(3): 10–15.

Противовирусная терапия респираторных инфекций1

Романцов М.Г., Ершов Ф.И., Мельникова И.Ю.

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова,

НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН, Москва, Санкт-Петербургская государственная медицинская академия последипломного

образования

Противовирусные препараты – вещества, обладающие антивирусной активностью, представлены этиотропными средствами (химиопрепаратами – истинными химическими соединениями различных классов) и патогенетическими лекарственными средствами неспецифического действия (интерферонами, их индукторами, и, частично, иммунотропными препаратами).

Сегодня “интерфероны относятся к цитокинам. Они представлены семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномодулирующей, противоопухолевой и другими видами активности, что позволяет отнести их к факторам врожденного (естественного) иммунитета, полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия и гомеостатическим агентам”. “Индукторы интерферона” – семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, которые можно рассматривать, как самостоятельный класс способных “включать” систему интерферона, вызывая в клетках организма синтез собственных (эндогенных) интерферонов. Индукция интерферона осуществляется различными клетками, участие которых в синтезе интерферона определяется их чувствительностью к индукторам интерферона и способом его введения в организм. При индукции образуется смесь интерферонов (альфа/бета/гамма), обладающих противовирусным действием, регулирующих синтез цитокинов [Ершов Ф.И., Романцов М.Г., 2005; Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л., 2009].

Под термином “иммуномодуляторы” понимают группу лекарственных средств, которые при приеме в терапевтических дозах восстанавливают

1По материалам доклада на научно-практической конференции “Актуальные проблемы заболеваний органов дыхания у детей и подростков” (Уфа, 10–11.05.10.)

функцию иммунной системы. По мнению академика РАМН Р.М.Хаитова (2003), основным критерием для назначения иммунотропных препаратов, мишенью которых являются фагоцитирующие клетки, является клиническая картина заболевания, проявляющаяся инфекционно-воспалительным процессом, трудно поддающимся адекватному противоинфекционному лечению. Основанием для назначения иммунотропного препарата является клиническая картина заболевания [Романцов М.Г., Ершов Ф.И., 2009].

Существует несколько способов контроля вирусных инфекций. Неспецифический тип контроля, обеспечиваемый препаратами неспецифического действия (интерфероны, их индукторы и иммунотропные препараты), является наиболее эффективным, его антивирусный спектр очень широкий, но длительность эффекта короткая. Специфический тип контроля, обеспечивается вакцинацией против основных заболеваний, согласно национальному календарю прививок, его эффективность и длительность эффекта высокие, но спектр узкий. Химический тип контроля реализуется химиопрепаратами, активность которых узкая, но длительность высокая.

Химиопрепараты являются средством этиотропной терапии заболеваний дыхательных путей, поэтому основным показателем их клинической пригодности служит химиотерапевтический индекс (отношение специфи- ческой эффективности к токсичности). К основным недостаткам антивирусных химиопрепаратов относится узкий спектр их действия и формирование резистентных вирусных штаммов, что сводит на нет эффективность терапии. Резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия для препарата. Лекарственная устой- чивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов и развивается при многократном применении препаратов.

Ремантадин. Противогриппозный препарат, блокируют места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. Нежелательные эффекты ремантадина возникают при длительном применении, назначении высоких доз или при их кумуляции в организме. Резистентность препарата обусловлена мутациями в положениях 26,27,30,34 белка М2.

Альгирем (орвирем) – новая лекарственная форма ремантадина, представляет собой полимерный препарат с улучшенными фармакологическими свойствами. Подавление репродукции вируса гриппа сопровождается индукцией интерферона как второго уровня защиты, усиливая химиотерапевтическое действие препарата.

Тамифлю (осельтамивир) противовирусный препарат, относящийся к классу ингибиторов нейраминидазы. Одним из недостатков препарата является необходимость его раннего применения. Раннее лечение, когда диагноз еще не установлен, компрометируется побочными эффектами – тош-

нота (15%); диарея (9,5%), отит (8,7%), боли в животе (4,7%). Более чем в 1% случаев встречаются пневмонии, бронхиты, синуситы. У 16–18% лиц, получавших препарат, выделены осельтамивир-резистентные штаммы вируса гриппа. Устойчивость к тамифлю, среди штаммов H1N1 и H2N2, выявлена соответственно в 58 и 21% случаев, за счет активного сайта R292K и E119G NA2. Фирма “Biota” сообщила о новых препаратах, названных “FLUNET”, “перамивире”. Их клиническая эффективность распространяется не только в отношении вирусов гриппа типа А и В, но и против вирусов, вызывающих ОРВИ.

Арбидол. Препарат обладает токсичностью для культуры клеток и белых мышей3. Препарат активен против вирусов гриппа типа А и В, показано стабилизирующее действие на клеточную мембрану, предотвращающее проникновение вируса в клетку.

Ингавирин – имидазолил этамид пентандиовой кислоты. Нарушает синтез и созревание полифункционального RNP-белка, препятствуя образованию вируса и его проникновению в ядро клетки. Коэффициент подавления гемагглютинина колеблется от 50 до 75%.

Применение только этиотропных средств, при повышенной заболеваемости (эпидемии) гриппом и ОРВИ недостаточно, что показал сезон повышенной заболеваемости гриппом 2009/10 года (табл.).

Максимальный клинический эффект при лечении и гриппа и других ОРВИ, не гриппозной этиологии, может быть получен при сочетанном применении химиопрепаратов с препаратами неспецифического действия, либо использованием только препаратов патогенетической направленнос-

Таблица

Эпидобстановка в России в 2009 г.

2Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии. - М., 2008: 104-108. 3Антибиотики и химиотерапия.-2009; ¹3-4: 14.

ти – интерферонов, их индукторов и иммуномодуляторов, обладающих противовирусной активностью.

Вопрос о назначении антибиотиков при респираторных инфекциях и гриппе, остается спорным. При не осложненных формах респираторных инфекций антибиотики не назначают, поскольку они повышают риск возникновения побочных эффектов и способствуют распространению лекарственной устойчивости. Назначение топических антибактериальных препаратов показано лицам с хроническими заболеваниями (синуситы, риниты, отиты). Респираторные заболевания опасны своими осложнениями, поэтому настороженность врачей при лечении больных гриппом чрезвычайно важна.

Ведущую роль в защите против респираторных вирусов играют интерфероны 1-го и 2-го типа (ИФН-альфа/бета и ИФН-гамма). Неодинаковая способность индуцировать интерферон связана с особенностями иммунопатогенеза у детей. Иммунный ответ при ОРВИ реализуется в четырех вариантах, различающихся выраженностью и динамикой неспецифической иммуномодуляции (ответ ФГА в РБТЛ) и уровнем продукции цитокинов (ИФН-альфа/бета и гамма, ИЛ-1 и ТНФ), специфического антителообразования. В периоде выздоровления отмечается прирост ИФН альфа/бета и гамма, соответственно на +3,8 и 6,3 МЕ/мл, при снижении исходно повышенного синтеза цитокинов. У детей в возрасте от 1-года до 7 лет, синтез главного медиатора клеточной формы иммунного ответа – ИФН-гамма снижен, а период выздоровления сопровождается усиленной его продукцией. Аналогичная тенденция отмечена при индукции ТNF и ИЛ-1, оказывающих цитотоксическое действие на клетки, инфицированные вирусом, ингибируя при этом репродукцию вирусов [3, 6].

Âгруппе часто болеющих детей с атопией предпочтительнее применять индукторы интерферона, поскольку удается избежать дополнительной сенсибилизации, а синтез индуцированного интерферона находится под контролем организма.

У часто болеющих детей, не страдающих бронхиальной астмой, высокая продукция ИЛ-4 сопровождается высокой продукцией ИФН-гамма. В приступном периоде бронхиальной астмы выявлена низкая продукция ИФН-альфа и -гамма, а уже через 3 недели, отмечалась выраженная стимуляция продукции интерферона. У часто болеющих детей, после очередного ОРВИ, наблюдали сочетание высокой продукции ИЛ-4 и интерферо- на-гамма (уровень последнего был повышен и в периоде ремиссии), а у больных группы сравнения, указанные показатели значимо не менялись [Рамазанова З.К., 2007].

Âисследованиях Н.В.Минаевой (2006) изучен цитокиновый профиль (ИЛ-1,ИФН-гамма, ИЛ-4) у 392 детей дошкольного возраста с аллергичес-

кой патологией. Отмечено повышение уровня ИЛ-1 в 20 раз выше нормы, отражающее сочетание аллергического и инфекционного воспаления. Уровень интерферона-гамма составил 58,8 [при колебаниях от 47,5 до 131,4; при норме до 25 пг/мл]. Установлена корреляционная связь средней силы между ИЛ-1 и ИФН-гамма (r=0,48). После проведения иммунореабилитационных мероприятий (циклоферон, ацикловир) уровень ИФН-гамма снизился в 1,5 раза, составив 38,3 при норме до 25 пг/мл.

Увеличение уровня интерферона-гамма при одновременном снижении уровня ИЛ-4, под влиянием проводимой терапии (циклоферон+гриппозная инактивированная вакцина) с целью профилактики ОРВИ и гриппа, указывает на активацию Th1 ответа, являясь благоприятным фактором прогноза заболевания.

Е.А.Лыкова и соавт. (2001) показали, что у детей с осложненным тече- нием ОРВИ, наблюдается значительное снижение способности к индукции альфа- и гамма-ИФН. Способность к индукции альфа- и гамма-ИФН при положительной динамике инфекционного процесса заметно увеличи- вается, а сывороточный интерферон превышает допустимые значения. Улучшение параметров интерферонового ответа в процессе терапии свидетельствует о восстановлении адаптивного иммунного ответа макроорганизма. Способность к индукции интерферонов у реконвалесцентов ОРВИ ниже, чем у детей с вегето-сосудистой дистонией, что объясняет возникновение у них реинфекции и бактериальных осложнений при текущей вирусной инфекции.

Таким образом, отмечается индукция уровня альфа-интерферонов у детей в возрасте до 4-х лет, под воздействием как антигенного раздражителя (вирус), так и под воздействием лекарственных средств, включая и индукторы эндогенного интерферона. Представляется закономерным включение индукторов интерферона 1-го и 2-го типа (к которым и относится циклоферон) в комплексное лечение не осложненных и осложненных ОРВИ.

Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности (этиотропное действие) и выраженным иммуномодулирующим эффектом, не обладают антигенностью, синтез эндогенного интерферона сбалансирован и контролируется организмом, что предотвращает побочные эффекты, характерные для экзогенно вводимых интерферонов. Однократное введение индуктора приводит к длительной циркуляции эндогенного интерферона (при введении циклоферона до 72 ча- сов, амиксина – 48 часов, кагоцела – до 5 суток).

В детской практике применяется амиксин (дженерик лавомакс) – низкомолекулярный индуктор интерферона, относится к классу флуоренонов. Обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием, ингиби-

рует трансляцию вирус-специфических белков в инфицированных клетках, вследствие чего подавляется репликация вируса. Применяется в детской практике у детей старше 7 лет. Побочные явления – аллергические реакции, диспептические явления, кратковременный озноб. На фармацевтическом рынке России появился кагоцел, полимер на основе целлюлозы, поздний индуктор интерферона, вызывающий синтез эндогенных ИНФ-α/β и ИФН-γ с пиком активности через 24–48 часов с последующей их циркуляцией в крови до 4–5 дней. Отмечается умеренный эффект препарата на индукцию альфа-интерферона (+8 МЕ/мл) и несколько ниже – на синтез гамма-инферферона (+4,8 МЕ/мл).

Наиболее перспективным безопасным в детской практике, является циклоферон (меглумина акридонацетат, метилглюкамин акридонацетат), широко применяемый в педиатрической практике. Взаимодействие при высокой концентрации препарата с ДНК в клетках индуцирует транскрипцию генов, препарат транспортируются в ядро и ядрышки, где происходит их накопление, что увеличивает время пребывания препарата в клетках, повышает интерферон-продуцирующую активность. Достоинством циклоферона является его полифункциональность – сочетание широкого спектра фармакологических эффектов. Продукция интерферонов под воздействием циклоферона обусловлена наличием чувствительных клеточных систем, способных синтезировать интерферон, индуцируется целый каскад сигналов, задействующих “цитокиновую сеть” организма. Характер иммунного ответа зависит от участия CD4+ Th1- и 2-го типа, различающихся продуцируемыми цитокинами. Активация Th1, продуцирующих ИФН-γ, ИЛ-2 и ФНО-α ведет к стимуляции функции Т-лимфоцитов и макрофагов и развитию Th1 иммунного ответа по клеточному типу, обеспечи- вающему противовирусную защиту. ИФН-α, синтезируется в ранней фазе вирусной инфекции, а циклоферон способен индуцировать не только повышенную экспрессию ИЛ-12, но и переключать синтез Th0-Th2 на Th1.

Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-γ. Продукция ИФН-γ Th1 осуществляется благодаря стимуляции ИФН-γ-индуцирующими цитокинами

– ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-α. ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-γ, выступает в роли синергиста ИЛ-12 и оба цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции выработки ИФН-γ, который стимулируется циклофероном. В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами – де- фект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы), препятствующие нормальной репродукции вируса, подавляя цитоцидное действие вируса. Накопление достаточного количества ДИ-частиц в инфицированном организме

приводит к самоограничению инфекции. Дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон (ИФН)-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет [Романцов М.Г., Селькова Е.П., Гаращенко М.В., 2009]. Показана нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А (при комбинированном применении циклоферона и биовестин-лакто), увеличивалось число детей, не болевших ОРВИ в течение 3–6 месяцев после приема этих препаратов, уменьшалось число повторных ОРВИ (в 2,2 раза), их длительности (на 2,7дня) и осложнений, уменьшение частоты лимфоаденопатии, астенического синдрома. И.В. Сарвилиной (2007) отмечено снижение частоты ОРВИ в 4,1 раза и уменьшение их длительности (в 1,7 раза), а также частоты развития аллергии (в 4,6 раза). Индекс эффективности циклоферона составляет 2,9 (2,4 3,4) при показателе защиты от 58,5 до 67,1%. отмечено снижение уровня заболеваемости в 2.9 раза. Число заболевших, получавших циклоферон, не превышало 6%, прич¸м наблюдалось легкое течение ОРВИ. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики уровень заболеваемости составил 58%, при заболеваемости в 19% у детей, получавших гриппол. Показано снижение заболеваемости ОРВИ и гриппом (в 2,4– 4,4 раза) в организованных коллективах, как у детей, так и у подростков.

У детей с бронхиальной астмой выявлено снижение в 1,4 раза обострений заболевания и в 1,9 раза частоты ОРВИ у больных детей. Применяя циклоферон для профилактики ОРЗ и гриппа, Е.И.Кондратьева (2007) показала, что препарат, обладая цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень sIgA в слюне.

Отмечено положительное влияние циклоферона также на микоплазменную инфекцию. При включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального синдрома, бронхиальной обструкции (в среднем на 3–1,6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5–1,9 раза), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент, у 67–87% пациентов [Королева Е.Г. Осидак Л.В., 2007].

Н.В.Минаевой (2006) изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Его применение в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией и син-

дромом нарушения противоинфекционной защиты снижает в 1,7 раза уровень острой заболеваемости, уменьшает в 1,9–2,6 раза рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции, долю детей с ЛОР-патологией, нормализуя показатели иммунитета. Поэтому детям с манифестной герпесвирусной инфекцией, риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета рекомендуется одновременная терапия ацикловиром и циклофероном, а при отсутствии манифестных форм ВПГ-ин- фекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном.

У детей раннего возраста с отягощенным преморбидным фоном нарушения иммунного реагирования нередко обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типа), цитомегаловирусом. Частота выявления антител к герпесвирусам составляет 77%. Циклоферон обеспечи- вает гладкое течение постинфекционного периода, предотвращая развитие осложненных форм инфекции у таких детей, способствует укороче- нию длительности периода интоксикации и лихорадки.

В период повышенного подъема заболеваемости гриппом A/H1N1(sw)/ 09/04 осенью 2009 года проведена оценка эффективности циклоферона, как лечебного (у 150 человек) и профилактического средства для экстренной профилактики (у 86 человек). Циклоферон, при своевременно нача- том лечении, обеспечивал минимизацию синдрома интоксикации, ликвидацию катарального синдрома (к 5 дню). Снижение температурной реакции отмечено на 2-е сутки, а ее нормализация – к 4-м суткам приема препарата, без использования антибактериальных средств. Защита от гриппа и ОРВИ наблюдалась у 76,5% медицинских работников, контактирующих с больными гриппом и ОРВИ в осенний период 2009 года [Романцов М.Г., Голофеевский С.В., 2010].

Из иммунотропных препаратов, обладающих интерферониндуцирующей активностью, следует отметить иммунофан, бронхомунал, рибомунил, ИРС-19 и иммунорикс (пидотимоде). Мишенью для препаратов являются фагоцитарные клетки. Эти препараты повышают функциональную активность фагоцитов, синтез провоспалительных цитокинов, а имунорикс усиливает активность естественных (натуральных) киллеров. Препараты рекомендуются для коррекции иммунного дисбаланса, профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОРорганов у детей.

Таким образом, список противовирусных лекарственных препаратов, разрешенных для применения в педиатрической практике, постоянно расширяется, эти препараты занимают свою нишу в схемах терапии ОРВИ, обеспечивая улучшение качества оказания медицинской помощи детям.