Roytberg_G_E__Strutynskiy_A_V_Serdechno-sosu

Рис. 5.45. Механизм действия органических нитратов и молсидомина. Объяснение и обозначения в тексте

Запомните

Основной механизм антиангинального действия нитратов заключается в выраженной венодилатации, ведущей к снижению венозного возврата крови, уменьшению давления наполнения и величины преднагрузки на ЛЖ. В результате уменьшается ударный объем, работа сердца и потребность миокарда в кислороде (рис. 5.46).

Рис. 5.46. Дозозависимый вазодилатирующий эффект органических нитратов

Под действием нитратов происходит также умеренная дилатация артерий и артериол, снижение ОПСС и величины постнагрузки. Однако этот эффект достигается, как правило, при более высоких концентрациях нитратов, чем при венодилатирующем эффекте: максимальное расширение вен происходит уже после сублингвального применения 0,1–0,2 мг нитроглицерина, тогда как расширение артериол — при приеме 0,4–0,6 мг

нитроглицерина (В.Г. Кукес). Непосредственное коронарорасширяющее действие нитратов в дозах, используемых в клинике, выражено незначительно и не имеет определяющего значения в формировании антиангинального действия (П.Х. Джанашия с соавт.). Тем не менее прием нитратов закономерно сопровождается увеличением коронарного кровотока. Это происходит преимущественно за счет уменьшения КДО и КДД ЛЖ, что сопровождается уменьшением диастолического напряжения стенки желудочка, увеличением градиента давления и, соответственно, величины коронарного кровотока (рис. 5.47).

Рис. 5.47. Один из механизмов влияния нитратов на коронарный кровоток — снижение КДД левого желудочка и увеличение перфузионного давления в дистальных венечных сосудах

Только в тех случаях, когда имеется выраженное повышение тонуса КА (спазм), нитроглицерин и другие нитраты способны активно воздействовать на стенку крупной КА в месте ее сужения (динамического стеноза). Этот эффект приобретает особенно важное значение у больных вазоспастической стенокардией Принцметала.

Следует также помнить, что нитраты обладают умеренно выраженным антитромбоцитарным действием.

Классификация нитратов. Для лечения больных ИБС в настоящее время широко используются три группы нитратов:

нитроглицерин; изосорбида динитрат; изосорбида 5-мононитрат.

Известно большое количество препаратов, относящихся к этим группам, а также их лекарственных форм, отличающихся способом применения, эффективностью и продолжительностью антиангинального действия.

С практической точки зрения целесообразно условное деление всех нитратов и их лекарственных форм в зависимости от продолжительности их действия (В.И. Метелица, В.П. Лупанов, С.Ю. Марцевич и др.):

Препараты нитроглицерина — это, в основном, короткодействующие средства, используемые для купирования приступов стенокардии, хотя буккальные формы нитроглицерина (полимерные биорастворимые пластинки, которые накладывают на верхнюю десну), мазевые формы и пластыри с нитроглицерином, отличающиеся большей продолжительностью действия (3–5 ч и больше), могут применяться с целью профилактики стенокардии. Популярные в прошлом таблетки депо-нитроглицерина, содержащие микрокапсулы с активным веществом, постепенно растворяющиеся в кишечнике (сустакфорте, нитронг-форте), отличаются весьма умеренным антиангинальным эффектом. Отчасти это связано с тем, что бульшая часть нитроглицерина при энтеральном способе введения (около 80–90%) инактивируется ферментными системами печени и в системный кровоток попадает лишь малая часть принятой внутрь дозы препарата. Следует также напомнить, что антиангинальное действие препаратов депо-нитроглицерина, содержащих от 2,5 мг до 5 мг активного вещества (сустак-мите, нитронг-мите и др.), не отличается от эффекта плацебо. Поэтому эти препараты вообще не должны использоваться для лечения больных ИБС.

Препараты изосорбида динитрата (ИДН) являются одними из самых распространенных

внашей стране антиангинальных ЛС (нитросорбид, изо мак, изодинит, изокет, кардикет и многие другие). При приеме внутрь они практически полностью абсорбируются

вкишечнике, однако в системный кровоток попадает всего 10–20% изосорбида динитрата. Остальная часть элиминируется в печени. Правда, при деградации изосорбида динитрата образуются его активные метаболиты, в том числе изосорбид-5-мононитрат, который обладает самостоятельными вазодилатирующими свойствами и в настоящее время с успехом применяется для лечения больных ИБС (см. ниже).

Лечение препаратами изосорбида динитрата рекомендуют начинать с разовой дозы 10 мг, которая по эффективности сопоставима с действием сустака-форте или нитронга-форте. Поэтому после некоторого периода применения препарата в дозе 10 мг следует перевести больного на прием более эффективных разовых доз, например, обычных таблеток ИДН 20 мг или таблеток ИДН-ретард 40 мг. Продолжительность действия этих ЛС колеблется от 3–4 ч (разовая доза 10 мг) до 4–6 ч (ретардные таблетки 40 мг). В последние годы иногда используются две ретардные формы изосорбида динитрата, которые содержат 60 мг и 120 мг активного вещества. Продолжительность их антиангинального эффекта достигает 12–15 ч.

Препараты изосорбида-5-мононитрата (имдур, оликард, эфокс-лонг, моночинкве, моно мак-депо и др.), синтезированные в последние годы, находят все большее распространение в клинической практике. Они отличаются существенными преимуществами, особенно заметными при лечении тяжелых больных со стенокардией напряжения III–IV ФК.

В отличие от других нитратов, препараты изосорбида 5-мононитрата (ИМН) не подвергаются разрушению в печени и, следовательно, отличаются высокой биоусвояемостью (около 90%) и продолжительным действием (см. табл. 5.7). Эффект этих препаратов является более стабильным и предсказуемым, чем изосорбида динитрата (П.Х. Джанашия с соавт.). Продолжительность антиангинального действия обычных таблеток изосорбида-5- мононитрата (10 мг, 20 мг и 40 мг) примерно на 1,5–2 ч больше, чем у аналогичных препаратов изосорбида динитрата, а у ретардных форм (таблетки по 50–100 мг) достигает 10–12 ч и даже 24 ч. Препараты особенно хорошо переносятся больными, редко приводя к побочным явлениям. Благодаря своим положительным свойствам, препараты изосорбида 5-

мононитрата с успехом применяются в лечении тяжелых больных ИБС со стенокардией III– IV ФК.

Молсидомин, отличаясь по своей химической структуре от нитратов, почти полностью идентичен им по механизму антиангинального действия. В печени молсидомин трансформируется в активный метаболит SIN–1А, который выделяет оксид азота (NО), что,

как известно, сопровождается отчетливым вазодилатирующим и умеренным антиагрегантным эффектом (см. рис. 5.45). Характерно, что в отличие от органических нитратов, молсидомин стимулирует образование оксида азота без участия SH-групп. Это объясняет, по-видимому, тот факт, что при лечении молсидомином гораздо реже, чем при применении нитратов, развивается толерантность.

Препараты молсидомина (корватон и сиднофарм) отличаются умеренно пролонгированным действием (около 4–6 ч) и поэтому могут использоваться для профилактики приступов стенокардии.

Противопоказания. Абсолютными противопоказаниями к использованию нитратов являются:

артериальная гипотензия (АД ниже 100/60 мм рт. ст.); гиповолемия (ЦВД ниже 4 мм рт. ст.); шок; тампонада сердца;

ИМ правого желудочка; левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения; гиперчувствительность к нитратам.

С осторожностью следует применять нитраты в следующих клинических ситуациях (относительные противопоказания):

повышенное внутричерепное давление; гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП); выраженный стеноз устья аорты и митральный стеноз; склонность к ортостатической артериальной гипотензии; закрытоугольная глаукома.

Тактика лечения нитратами и молсидомином

Купирование приступа стенокардии

Для купирования приступа стенокардии обычно используют короткодействующие лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата. Наиболее популярным способом купирования стенокардии является сублингвальный прием таблетки нитроглицерина (0,5 мг). Его купирующий эффект наступает, как правило, в течение 1–3 мин, естественно, при условии прекращения действия любых факторов, спровоцировавших приступ стенокардии (например, физической нагрузки). Максимальный эффект наступает через 5–6 мин, а общая продолжительность действия при таком способе применения нитроглицерина не превышает 10–20 мин. При отсутствии эффекта через 5 мин можно повторить прием препарата.

Сублингвальное применение нитроглицерина приводит к быстрому всасыванию активного вещества через слизистую полости рта. При этом отсутствует феномен первого прохождения через печень, и препарат сразу попадает непосредственно в системный кровоток.

Побочные эффекты. Часто, особенно при первом применении нитроглицерина, развиваются побочные эффекты, обусловленные, в основном, выраженной дилатацией интракраниальных вен и затруднением оттока крови от головного мозга. В результате повышается внутричерепное давление и появляются ―пульсирующие‖ головные боли, ощущение

распирания в голове, шум в ушах, покраснение лица, тахикардия. Последний симптом связан с рефлекторной активацией САС в ответ на чрезмерное снижение ударного объема. Эти явления обычно быстро проходят, как только заканчивается действие нитроглицерина.

В более редких случаях может развиться артериальная гипотензия, ортостатический коллапс, которым обычно предшествует выраженная тахикардия. В связи с возможностью резкого снижения АД рекомендуют в течение 15 мин не принимать больше 2 таблеток нитроглицерина. Если приступ не купируется в течение 15–20 мин после повторного приема препарата, возрастает вероятность развития острого коронарного синдрома (нестабильной стенокардии или ИМ), что может потребовать срочной госпитализации больного и проведения соответствующих неотложных мероприятий.

Ингаляционные лекарственные формы нитратов (аэрозоли) отличаются еще более быстрым и выраженным купирующим эффектом. Выпускаемые промышленностью дозируемые аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата более удобны в применении и, в отличие от таблеток нитроглицерина, сохраняют свою активность в течение длительного времени. Для купирования приступа аэрозоль распыляют в полости рта. Для получения быстрого эффекта обычно достаточно 1–2-х доз аэрозоля, каждая из которых содержит от 0,2 мг до 0,4 мг нитрата.

Буккальные формы нитроглицерина также с успехом могут использоваться для купирования стенокардии (например, отечественный тринитролонг). Это лекарственная форма нитроглицерина в виде тонких полимерных биорастворимых пластинок, которые содержат различные дозы препарата (1 мг, 2 мг, 4 мг). Пластины накладывают на верхнюю десну. Эффект наступает обычно через 2–3 мин и продолжается в течение 3–5 ч. Это свойство буккальных форм нитроглицерина позволяет использовать пластинки тринитролонга не только для купирования, но и для профилактики приступов стенокардии. С этой целью пластинки тринитролонга обычно применяют непосредственно перед предстоящей физической или эмоциональной нагрузкой.

Профилактика приступов стенокардии

Профилактический прием нитратов показан у большинства больных ИБС со стабильным течением с целью предупреждения приступов стенокардии и повышения толерантности

кфизической нагрузке. В последние годы существенно изменилось отношение к выбору препаратов и самой методике их назначения. Раньше считалось, что почти у всех больных ИБС следует добиваться относительно постоянной и достаточно высокой концентрации нитратов в крови с тем, чтобы не допустить критического повышения потребности миокарда в кислороде в период физической активности. С этой целью стремились к назначению пролонгированных и значительно пролонгированных лекарственных форм нитратов или

кмногократному применению в течение дня короткодействующих препаратов. Однако

в настоящее время доказано, что именно такая методика лечения в большинстве случаев приводит к быстрому развитию толерантности к нитратам и ослаблению или полной потере эффективности этих препаратов. Оказалось, что наиболее часто толерантность развивается при внутривенном капельном введении нитроглицерина или изосорбида динитрата, а также при применении мазевых лекарственных форм. Феномен толерантности может развиться при применении любых нитратов, особенно если используются препараты продолжительного действия. В некоторых случаях развивается так называемая тахифилаксия — толерантность, развившаяся очень быстро, после приема больным нескольких доз нитратов.

Механизмы возникновения феномена толерантности до сих пор остаются невыясненными. Многие исследователи придерживаются мнения, что в основе этого феномена лежит сравнительно быстрое формирование внутриклеточного дефицита сульфгидрильных групп SH (цистеина), в результате чего и уменьшается образование оксида азота (NО). Другие связывают уменьшение венодилатирующего эффекта нитратов с активацией САС и РААС, возникающей в ответ на гемодинамические сдвиги, происходящие под действием нитратов. Это сопровождается повышенной продукцией контррегулирующих нейрогуморальных факторов (ангиотензина II, альдостерона и др.), обладающих мощным вазоконстрикторным действием. Однако попытки предупреждения толерантности к нитратам в клинике

с помощью донаторов SH-групп или ингибиторов АПФ пока выглядят малоубедительными.

Единственным надежным способом профилактики данного феномена является прерывистый (асимметричный) режим приема нитратов, когда в течение дня остаются достаточно продолжительные периоды (не меньше 8–10 ч), свободные от действия нитратов. С этой целью короткодействующие лекарственные формы нитратов рекомендуют назначать не чаще 2-х или, в крайнем случае, 3-х раз в сутки, но ―асимметрично‖, например утром и днем, оставляя вечерние и ночные часы без действия препарата. При необходимости прием нитратов ―смещают‖ в другое время суток.

Нитраты умеренно пролонгированного действия (длительность антиангинального эффекта 3–6 ч) назначают не чаще 2 раз в сутки (например, утром и днем), а препараты значительно пролонгированного действия (длительность эффекта 6–12 ч) — не больше 1 раза в сутки.

Больным со стенокардией напряжения I ФК, а иногда и II ФК, у которых возникновение приступов стенокардии, связанной с физической нагрузкой, в большинстве случаев вполне предсказуемо, рекомендуют так называемый спорадический прием нитратов, т.е. их применение только в период физической активности пациента, непосредственно перед выполнением нагрузки. В этих случаях обычно используют нитраты короткого или умеренно пролонгированного действия.

В то же время следует подчеркнуть, что такая методика применения препаратов пригодна не для всех больных ИБС. У пациентов с тяжелым течением болезни, когда приступы стенокардии возникают при малых физических нагрузках и даже в покое, методика прерывистого и, тем более, спорадического применения нитратов неприемлема, поскольку отмена препарата на относительно длительный срок в течение суток может сама по себе вызвать ухудшение состояния (синдром отмены, рикошета). В этих случаях, как правило, приходится назначать нитраты умеренно или значительно пролонгированного действия, чтобы обеспечить их антиангинальный эффект в течение суток.

Основные принципы оптимального режима приема нитратов в зависимости от функционального класса стенокардии представлены в табл. 5.8. Как видно из таблицы, для большинства больных со стенокардией I ФК целесообразно предусмотреть спорадический режим приема нитратов. ФК II предполагает применение либо спорадического, либо (при необходимости) прерывистого режима приема нитратов, но не более 2 раз в сутки, асимметрично. При этом обычно назначаются препараты умеренно пролонгированного действия.

Стенокардия III ФК требует, как минимум, прерывистого приема нитратов с использованием препаратов умеренно и значительно пролонгированного действия, которые должны приниматься, соответственно, 3–4 раза и 1–2 раза в сутки.

Нитраты значительно пролонгированного действия

Примечание: НГ — нитроглицерин; ИДН — изосорбида динитрат; ИМН — изосорбид-5- мононитрат.

Запомните

1.Для купирования приступа стенокардии наиболее эффективны сублингвальный прием таблеток нитроглицерина, оральное применение дозируемых аэрозолей нитроглицерина и изосорбида динитрата, а также использование буккальных форм нитроглицерина.

2.Для профилактики болевых приступов у большинства больных со стенокардией I ФК и у части пациентов со стенокардией II ФК показан спорадический прием короткодействующих нитратов незадолго до предполагаемой физической нагрузки.

3.У части больных со стенокардией напряжения II ФК возникает необходимость прерывистого асимметричного режима приема нитратов умеренно пролонгированного действия, назначаемых, в основном, в периоды наибольшей физической активности пациентов.

4.При стенокардии III ФК необходим прерывистый прием нитратов умеренно

и значительно пролонгированного действия, которые должны приниматься, соответственно, 3–4 раза и 1–2 раза в сутки.

5. У больных IV ФК целесообразен постоянный режим дозирования нитратов умеренно пролонгированного действия (4–6 раз в день) или значительно пролонгированного действия (2–3 раза в сутки), что позволяет поддерживать антиангинальный эффект в течение всех суток.

β-адреноблокаторы

Так же, как и нитраты, β-адреноблокаторы относятся к наиболее широко распространенным антиангинальным средствам. Механизм их положительного действия у больных ИБС связан, прежде всего, с их отрицательным инотропным (и, отчасти, хронотропным) эффектом, в результате которого снижается потребность миокарда в кислороде и уменьшается риск

возникновения ишемии миокарда во время нагрузки. Кроме того, имеет значение увеличение продолжительности диастолы, что также способствует некоторому увеличению коронарного кровотока. Поскольку β-адреноблокаторы препятствуют взаимодействию катехоламинов с соответствующими рецепторами клеток, их эффект в большей степени проявляется при