Roytberg_G_E__Strutynskiy_A_V_Serdechno-sosu

самых ранних стадиях этого процесса (рис. 4.54). В результате снижается синтез ХС гепатоцитами и его содержание в клетках, что приводит к компенсаторному повышению числа ЛНП-рецепторов, а также к усиленному захвату и утилизации ХС ЛНП,

циркулирующих в крови. Повышается также метаболизм других ЛП, содержащих белок апо- В, который распознается активированными ЛНП-рецепторами гепатоцитов.

Рис. 4.54. Синтез холестерина и механизм действия статинов. Схема. Объяснение в тексте

Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы уменьшают эстерификацию ХС в клетках различных тканей, в том числе в энтероцитах, гепатоцитах и клетках сосудистой стенки. Это приводит к снижению всасывания ХС в кишечнике, секреции ЛОНП, наполнения макрофагов липидами, образования пенистых клеток и пролиферации гладкомышечных клеток, а также к нормализации повышенной агрегации тромбоцитов. В результате происходит уменьшение размеров и стабилизация атеросклеротических бляшек, уменьшается вероятность их разрыва и пристеночного тромбообразования (А.Я. Ивлева,

1998).

Запомните

Положительные эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) у больных атеросклерозом обусловлены:

1.Значительным снижением уровня ХС ЛНП в результате угнетения синтеза ХС,

увеличения активности ЛНП-рецепторов, захвата и утилизации ЛНП из кровотока.

2.Стабилизацией атеросклеротической бляшки вследствие:

уменьшения объема липидного ядра;

укрепления оболочки атеросклеротической бляшки;

уменьшения пролиферации гладкомышечных клеток, количества образующихся пенистых клеток и коллагена, а также противовоспалительного эффекта статинов;

уменьшения агрегации тромбоцитов и возможности тромбообразования (как внутри бляшки, так и пристеночно, в просвете сосуда);

положительного влияния на функцию эндотелия с уменьшением вероятности спастических реакций в области атеросклеротической бляшки и улучшением эндотелийзависимой дилатации сосудов.

В клинической практике в настоящее время наиболее широко используются 4 препарата, относящихся к группе статинов:

ловастатин (мевакор); симвастатин (зокор); правастатин (липостат); флювастатин (лескол).

Эти препараты получают из грибков Aspergillus terreus, Penicillium brevicompactum или синтетическим путем. В табл. 4.8 приведены рекомендуемые для длительного приема дозы этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Таблица 4.8.

Рекомендуемые суточные дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для лечения атеросклероза (по А.Я. Ивлевой)

Статины назначают в суточной дозе от 10–20 мг до 80 мг однократно вечером во время приема пищи или двукратно (утром и вечером). Вечерний прием препаратов предпочтителен, поскольку, как известно, скорость биосинтеза ХС оказывается наибольшей во время сна.

Начальная доза приема статинов обычно не превышает 10–20 мг в сутки; она увеличивается каждые 4 недели, если не достигнут желаемый уровень ХС. При снижении ХС ЛНП меньше 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) доза снижается. Поддерживающая терапия проводится длительно, годами, под контролем показателей липидного обмена.

Побочные эффекты. Изредка (примерно в 1–2% случаев) при применении статинов могут наблюдаться следующие побочные эффекты:

метеоризм, диарея, запор, тошнота, боли в животе; головные боли, головокружение; мышечные судороги, миалгия, миозит; изменения функциональных проб печени;

усталость, нарушения сна, расстройства вкуса, зуд кожи; тератогенный эффект.

Большинство из этих побочных эффектов носят временный характер и проходят после снижения дозировки или отмены препаратов. Заслуживает внимания влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на мышцы. У больных, принимающих эти ЛС, может наблюдаться транзиторное возрастание креатинфосфокиназы (КФК) без каких-либо клинических симптомов. В редких случаях наблюдается миалгия, а в исключительных случаях — признаки миопатии вплоть до развития выраженного рабдомиолиза (острого воспаления и распада поперечнополосатых мышц, ведущего к миоглобулинурии и острой почечной недостаточности). По данным многочисленных клинических исследований, миопатия наблюдалась в основном у больных, одновременно со статинами лечившихся

иммунодепрессантами (включая циклоспорин), фибратами (гемфиброзил) или никотиновой кислотой (ниацин). У больных, получавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы без применения указанных препаратов, миопатия развивалась всего в 0,1% случаев. Тем не менее возможность негативного влияния статинов на мышцы следует учитывать у всех пациентов с диффузными миалгиями, миозитами различного генеза и повышением уровня КФК.

При длительном лечении статинами следует периодически (каждые 4–6 недель) контролировать активность трансаминаз и других ферментов в крови. При возрастании на

фоне лечения статинами уровня ферментов в 3 и более раз по сравнению с нормой следует оценить возможный риск продолжения лечения. Умеренное повышение активности трансаминаз (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) при отсутствии каких-либо клинических проявлений не требует немедленной отмены препаратов.

Противопоказания. Прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы противопоказан в следующих клинических ситуациях.

1.Активные патологические процессы в печени или исходно повышенный уровень печеночных ферментов.

2.Беременность и кормление грудью.

3.Повышенная чувствительность к компонентам препаратов.

Поскольку почки почти не участвуют в выведении из организма ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, изменений дозировок этих ЛС у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Запомните

Терапия статинами должна быть прекращена у любых пациентов, находящихся в тяжелом состоянии, в том числе при тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых метаболических, эндокринных или электролитных нарушениях.

Лечение статинами ведет к значительному и стабильному снижению общего ХС и ХС ЛНП (на 23–61%). Выраженность эффекта зависит от суточной дозы препаратов. Считают, что каждое удвоение суточной дозы статинов сопровождается дополнительным снижением ХС ЛНП на 6–7%. Под влиянием лечения уменьшается также содержание апо-В и апо-Е (на 15–25%). По данным многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, при длительном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы наблюдается достоверное снижение смертности от ИБС (на 42%), общей смертности (на 30%), частоты нефатальных коронарных событий (на 34%), уменьшение риска мозговых инсультов (на 21%) и перемежающейся хромоты (на 38%).

Таким образом, статины являются препаратами первого выбора для лечения больных атеросклерозом с повышенным уровнем общего ХС и ХС ЛНП (ГЛП IIа типа).

Фибраты

Производные фибровой кислоты (фибраты) используются в основном для лечения ГЛП, сопровождающихся высоким уровнем ТГ, т.е. при ГЛП IIб, III, IV и V типов.

Механизм действия фибратов заключается прежде всего в увеличении активности липопротеинлипазы, расщепляющей ЛОНП (см. выше). Кроме того, фибраты вызывают небольшое повышение уровня ЛВП и белков апо-АI и апо-АII в крови. Предполагается, что некоторые из препаратов этого класса (фенофибрат, безафибрат) ускоряют также метаболизм ХС в печени, возможно, снижая активность ГМГ-КоА-редуктазы. Под влиянием фибратов

(кроме гемфиброзила) происходит также снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, а также активация фибринолиза.

К производным фибровой кислоты (фибратам) относятся:

гемфиброзил; фенофибрат; безафибрат; ципрофибрат и др.

В табл. 4.9 приведены суточные дозы фибратов, рекомендуемые для лечения больных атеросклерозом.

Клиническая эффективность фибратов при лечении больных атеросклерозом и ГЛП выражена в меньшей степени, чем ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. При длительном лечении фибратами наблюдается снижение уровня ТГ (на 28–38%), умеренное повышение ХС ЛВП (на 8–9%), тогда как уровень общего ХС и ХС ЛНП не изменяется или незначительно уменьшается (на 6–10%). Эти изменения сопровождаются уменьшением смертности от ИБС (на 34%).

Следует помнить, что при лечении фибратами больных с ГЛП IV типа возможно повышение содержания в крови ХС ЛНП и общего ХС.

Побочные эффекты фибратов многочисленны, хотя и наблюдаются в целом относительно редко. Наиболее значимыми из них являются:

миалгии, миопатии, слабость мышц, сопровождающиеся повышением КФК в крови; повышение литогенного индекса и образование камней в желчевыводящих путях; боли в животе, тошнота, анорексия, метеоризм, запоры; повышение активности печеночных ферментов;

головная боль, обмороки, парестезии, головокружения, сонливость, депрессия, снижение либидо, гипотензия; кожные аллергические реакции;

анемия, лейкопения (редкие осложнения).

Противопоказания. Лечение фибратами противопоказано в следующих клинических ситуациях.

1. Печеночная или почечная недостаточность.

Никотиновая кислота представляет собой водорастворимый витамин группы В (витамин РР). В дозах 1,5–3,0 г в сутки она оказывает выраженное гиполипидемическое действие, причем под влиянием никотиновой кислоты происходит снижение не только уровня ТГ и ЛОНП (на 20–40% в зависимости от типа ГЛП и дозы препарата), но и общего ХС и ХС ЛНП (на 10–70%). На 25–30% возрастает также уровень ХС ЛВП. В отличие от всех других гиполипидемических препаратов, никотиновая кислота обладает уникальной способностью на 30% снижать уровень ЛП (a), обладающих выраженной атерогенной активностью.

Длительное применение никотиновой кислоты приводит к уменьшению частоты развития ИМ (на 27%) и значительному снижению смертности от ИБС и общей смертности больных атеросклерозом.

Установлено, что никотиновая кислота подавляет липолиз жировой ткани и, соответственно, уменьшает мобилизацию свободных ЖК и их приток в печень, где происходит синтез ТГ и ЛОНП. В результате продукция ТГ и ЛОНП значительно снижается, причем чем выше исходный уровень ТГ, тем больше степень их снижения под влиянием никотиновой кислоты.

Абсолютными показаниями к назначению никотиновой кислоты является ГЛП V типа, осложнившаяся острым панкреатитом, который в случае рецидивирования может представлять непосредственную угрозу для жизни больного (А.А. Лякишев). Кроме того, длительное лечение никотиновой кислотой показано при всех остальных атерогенных типах ГЛП (IIа, IIб, III и IV).

Побочные эффекты. Несмотря на уникальные особенности гиполипидемического действия никотиновой кислоты и широкий круг показаний к ее использованию, длительное применение этого препарата у больных атеросклерозом существенно ограничено в связи с большим количеством побочных эффектов, вызванных преимущественно выраженными сосудистыми реакциями. Значительная вазодилатация при приеме никотиновой кислоты обусловлена увеличением продукции сосудорасширяющих простагландинов. Их эффект проявляется в виде приступообразных приливов жара, гиперемии лица и верхней половины туловища, сопровождающихся зудом кожи. Правда, в большинстве случаев эти явления проходят или ослабевают через несколько недель приема никотиновой кислоты.

Для уменьшения выраженности сосудистых реакций рекомендуют постепенно наращивать суточную дозу препарата, начиная с 300 мг в сутки, каждую неделю увеличивая дозу на 300 мг. Кроме того, за 30 мин до очередного приема никотиновой кислоты целесообразно назначение аспирина в дозе 325 мг, который, как известно, подавляет метаболизм арахидоновой кислоты.

К числу других побочных эффектов никотиновой кислоты относятся:

повышение уровня глюкозы крови; повышение уровня мочевой кислоты крови;

гепатотоксические реакции с повышением активности транаминаз и холестатической желтухой; обострение хронического гастрита, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

и желудка в связи с раздражающим действием никотиновой кислоты на слизистые; возникновение суправентрикулярных аритмий; увеличение наклонности к образованию желчных камней.

Современные препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) отличаются меньшей частотой сосудистых реакций, но большей гепатотоксичностью.

Противопоказания. Прием никотиновой кислоты противопоказан:

при тяжелых формах АГ; при подагре;

при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; при тяжелых заболеваниях печени и снижении ее функционального состояния; при беременности и кормлении грудью; при индивидуальной гиперчувствительности к препарату.

Таким образом, длительное применение современных липидснижающих лекарственных препаратов, наряду со строгим выполнением диетических рекомендаций и воздействием на другие ФР (курение, АГ, сахарный диабет, гиподинамия), в большинстве случаев позволяет добиться существенного снижения числа коронарных и мозговых событий, а также смертности больных, связанной с осложнениями атеросклероза. В ряде случаев эффект гиполипидемической терапии может быть усилен при комбинированном применении описанных ЛС: например, статинов и фибратов или статинов и секвестрантов желчных кислот и т.п.

Запомните

1.Статины и секвестранты желчных кислот относятся к препаратам, преимущественно снижающим уровень ХС ЛНП и общего ХС, и используются главным образом для лечения больных с ГЛП IIа типа, в частности при семейной гиперхолестеринемии.

2.Фибраты преимущественно снижают уровень ТГ и ЛОНП и повышают уровень ЛВП, оказывая незначительное действие на содержание ЛНП. Их применение показано для коррекции ГЛП IIб, III, IV и V типов.

3.Никотиновая кислота и ее производные обладают комбинированным действием и, наряду со снижением уровня ТГ, ЛОНП, уменьшают также содержание ХС ЛНП и общего ХС в плазме крови.

Помимо гиполипидемических ЛС у больных атеросклерозом показан также длительный прием антиагрегантов, способствующих уменьшению агрегации тромбоцитов, вязкости крови и снижению склонности больных к тромбообразованию. Методика лечения этими препаратами (аспирин, дипиридамол, тиклид и др.) подробно описана в главе 5.

5.4.3. Эфферентная терапия

При значительных нарушениях липидного обмена, связанных, например, с генетически обусловленными дефектами ЛНП-рецепторов гепатоцитов, применение описанных гиполипидемических препаратов по понятным причинам оказывается малоэффективным. В этих случаях показано применение различных методов эфферентной терапии:

энтеросорбции; гемосорбции;

ЛНП-иммуносорбции и др.

Энтеросорбция — это метод гиполипидемической терапии, основанный на применении специальных энтеросорбентов, на которых при их приеме внутрь осаждается значительное количество ХС или ТГ. Обычно применяются углеродные или сферические аффинные энтеросорбенты. Рекомендуют 2–4-х недельные курсы энтеросорбции 3–4 раза в год. По некоторым данным, в результате такой терапии может существенно (на 20– 30%) снижаться уровень общего ХС, ХС ЛНП и ТГ (Ю.М. Лопухин).

Гемосорбция — метод очищения крови при пропускании ее через специальные активированные сорбенты. Применение сорбентов различных классов позволяет добиться значительного снижения уровня общего ХС и ХС ЛНП, в частности за счет очищения мембран эритроцитов и тромбоцитов, содержащих большое количество ХС. К сожалению, несмотря на хороший клинический эффект, метод требует регулярного повторения сеансов гемосорбции.

ЛНП-иммуносорбция — это метод удаления из плазмы крови ЛНП с использованием специфических иммуносорбентов. После сепарации крови пациента на клеточные элементы и плазму, последняя пропускается через иммуносорбционную колонку, содержащую моноспецифические поликлональные антитела против ЛНП. В результате происходит очищение плазмы от значительных количеств ЛНП, тогда как ЛВП свободно проникают через иммуносорбционную колонку. Таким образом можно удалить до 50% всех атерогенных ЛП.

Методы эфферентной терапии пока не нашли широкого распространения в клинической практике для лечения больных атеросклерозом, в частности благодаря высокой стоимости описанных процедур очищения крови. Тем не менее в некоторых случаях семейных наследственных ГЛП эти методы являются единственным способом добиться успеха лечения.

Глава 5. Хроническая ишемическая болезнь сердца

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — это заболевание миокарда, обусловленное острым или хроническим несоответствием потребности миокарда в кислороде и реального коронарного кровоснабжения сердечной мышцы, которое выражается в развитии в миокарде участков ишемии, ишемического повреждения, некрозов и рубцовых полей и сопровождается нарушением систолической и/или диастолической функции сердца

(рис. 5.1).

Рис. 5.1. Соотношение потребности миокарда в кислороде и реального кровоснабжения при ИБС (по F.J. Kloke, A.K. Ellis, 1998 в модификации).

MVO 2 — потребление миокардом кислорода; CBF (coronary blood flow) — объем коронарного кровотока;

(A –V)O2 – артериовенозная разница по кислороду

ИБС является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех экономически развитых странах. По данным проспективных исследований, ИБС страдают около 5–8% мужчин в возрасте от 20 до 44 лет и 18–24,5% — в возрасте от 45 до 69 лет. Распространенность ИБС у женщин несколько меньше и в старшей возрастной группе обычно не превышает 13–15%. На долю ИБС приходится более половины всех смертей от сердечно-сосудистых заболеваний. В Российской Федерации отмечается один из наиболее высоких в Европе показателей распространенности и смертности населения от ИБС. Следует учитывать также большую социально-экономическую значимость ИБС, которая приводит к относительно ранней потере трудоспособности и инвалидизации больных.

По выражению Stamler (1973): ―…ИБС достигла такой распространенности, …что

впоследующие годы приведет человечество к величайшей эпидемии, если мы не будем

всостоянии изменить эту тенденцию путем настойчивых исследований по выяснению причин возникновения и путей профилактики этого заболевания…‖.

Наиболее характерным клиническим признаком ИБС является стенокардия (angina pectoris

— грудная жаба). Первое описание классической стенокардии принадлежит Гебердену (1772), который для ее обозначения впервые применил термин ―angina pectoris‖ (грудная жаба). Однако еще Гиппократ, а затем Бартолетти (1576–1630), Гарвей (1527–1658), Морганьи (1684–1771) описывали случаи возникновения у пожилых и старых людей сильных острых болей в левой половине грудной клетки, сопровождавшихся беспокойством, страхом, удушьем, обмороком во время приступа. Parry (1799) первым указал на связь стенокардии с изменением структуры сердца и поражением КА. Он же первым высказал предположение, что ангинозная (стенокардитическая) боль возникает вследствие уменьшения снабжения сердца кровью.

Большинство врачей, еще задолго до Гебердена описывавших подобные ангинозные приступы, подчеркивали их связь с внезапной сердечной смертью. Гиппократ указывал, что ―…боль в области сердца, которая появляется с определенной частотой у старых людей является предзнаменованием внезапной смерти…‖.

5.1. Этиология

Атеросклероз. Морфологической основой ИБС более чем в 95–97% случаев является атеросклероз коронарных артерий (КА). Атеросклеротические бляшки, суживающие просвет венечных сосудов, локализуются главным образом в проксимальных (эпикардиальных) КА, преимущественно в области их устья (рис. 5.2). При этом интрамуральные венечные сосуды, по крайней мере, макроскопически, остаются интактными.