Roytberg_G_E__Strutynskiy_A_V_Serdechno-sosu

или брадикардии и т.п. Подробное описание методики применения этих ЛС, а также побочных эффектов и противопоказаний к их назначению приведено в главах 2, 3 и 5. Напомним лишь, что при лечении больных НС следует избегать назначения β- адреноблокаторов при тяжелой острой СН, сопутствующей бронхиальной астме, выраженной артериальной гипотонии, синусовой брадикардии (< 50–55 уд. в мин)

и АВ блокадах II, III и I степени (по крайней мере, при Р–Q(R) > 0,24 с). С осторожностью препараты применяются при хронических заболеваниях легких; в этих случаях целесообразно использовать короткодействующие кардиоселективные β 1-адреноблокаторы в уменьшенных дозах.

Больным с высоким риском развития ИМ и внезапной смерти (см. выше) показано внутривенное капельное введение β-адреноблокаторов с последующим переводом их на пероральный прием этих ЛС (см. раздел 6.4).

Следует помнить, что у больных со склонностью к спазму КА β-адреноблокаторы необходимо применять с большой осторожностью, а при вазоспастической стенокардии Принцметала они противопоказаны (подробнее см. главу 5). Исключение составляют β- адреноблокаторы, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами (карведилол).

Нитраты

Нитраты применяются у больных НС в первую очередь с целью гемодинамической разгрузки ЛЖ и уменьшения или купирования симптомов заболевания (например, сохраняющихся болей в области сердца, одышки и других признаков левожелудочковой недостаточности). В последнем случае нитраты назначают парентерально, постепенно наращивая дозы вплоть до купирования симптомов заболевания или появления побочных эффектов (головные боли, артериальная гипотензия).

Начальная скорость внутривенной инфузии раствора нитроглицерина составляет 10 мкг/мин. Затем она увеличивается на 10 мкг/мин каждые 3–5 мин до появления реакции АД или изменения симптоматики. Если боль в сердце и другие признаки ишемии уменьшаются или исчезают, то скорость наращивания дозы препарата не увеличивается. Если возникает соответствующая реакция АД, а симптоматика острой ишемии миокарда сохраняется, то скорость введения препарата наращивают с большими временными интервалами и под постоянным контролем АД. Особой осторожности требует ситуация, когда систолическое АД становится ниже 110 мм рт. ст. или у больного с артериальной гипертензией — на 25% ниже исходного уровня. Если на протяжении 12 ч боль и другие признаки ишемии миокарда не возникают, следует попытаться уменьшить дозу и начинать переход на применение других лекарственных форм нитратов (прием внутрь, трансбуккально, транскутанеально), учитывая возможность возникновения побочных эффектов и наличие противопоказаний к применению нитратов, подробно описанных в главе 5.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) назначаются больным НС преимущественно с симптоматической целью, поскольку, обладая сосудорасширяющим действием (особенно препараты группы нифедипина и дилтиазем) и снижая сократимость миокарда и его потребность в кислороде (верапамил и дилтиазем), они все же не предотвращают развитие острого ИМ и не снижают смертность больных НС. Особенно показаны антагонисты кальция у пациентов с вариантной вазоспастической стенокардией

Принцметала, а также при наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов (например, при сопутствующей бронхиальной астме).

Верапамил и дилтиазем показаны при наличии у больных признаков гиперактивации САС, синусовой тахикардии и необходимости уменьшить потребность миокарда в кислороде. Препараты группы нифедипина, обладающие наиболее выраженным сосудорасширяющим действием, показаны при сопутствующей АГ и вазоспастической стенокардии Принцметала. При применении антагонистов кальция группы нифедипина следует использовать препараты, обладающие пролонгированным эффектом, поскольку имеются данные о том, что систематическое применение короткодействующих препаратов нифедипина может сопровождаться увеличением смертности больных ИБС.

Методика применения блокаторов медленных кальциевых каналов, их побочные эффекты и противопоказания к назначению подробно изложены в главах 5 и 7.

Антитромботические лекарственные средства

Главной целью лечения больных НС является предотвращение дальнейшего прогрессирования тромбоза венечных сосудов и развития острого ИМ. В настоящее время с этой целью используют несколько групп ЛС, воздействующих на узловые звенья процесса тромбообразования:

1. Антитромбоцитарные препараты:

аспирин; антагонисты рецепторов к аденозиндифосфату (тиенопиридины);

блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов.

2. Антитромбиновые препараты:

непрямые ингибиторы тромбина (нефракционированный и низкомолекулярные гепaрины);

прямые ингибиторы тромбина (гирудин и др.).

Антитромбоцитарные препараты

Аспирин. Всем больным НС рекомендуется назначение аспирина (ацетилсалициловой кислоты), который является ―золотым стандартом‖ антитромбоцитарной терапии. Как и при стабильных формах ИБС, целесообразно назначать малые дозы аспирина (75–325 мг в сутки), поскольку именно в такой дозировке аспирин ингибирует циклооксигеназу

тромбоцитов и, препятствуя образованию тромбоксана А2, почти не оказывает действия на метаболизм арахидоновой кислоты в сосудистом эндотелии и не снижает продукции простациклина (подробнее — см. главу 5).

Больным острым коронарным синдромом следует как можно раньше начать прием аспирина. Например, при первом контакте врача скорой помощи с больным или при поступлении в стационар, наряду с мероприятиями по купированию боли, больному рекомендуют разжевать 1 таблетку аспирина, не покрытую оболочкой (250–500 мг). В последующем переходят на прием аспирина внутрь 1 раз в сутки (75–325 мг).

Тиенопиридины. При непереносимости аспирина больным НС могут быть назначены тиклопидин (тиклид) или клопидогрель, эффективно угнетающие адгезию и агрегацию

тромбоцитов. Они проявляют свойства антагонистов АДФ-рецепторов тромбоцитов и по некоторым данным угнетают активность IIb/IIIа рецепторов (подробнее см. главу 5). Поскольку тиклопидин отличается большим количеством побочных эффектов, включая возникновение нейтропении и тромбоцитопении, предпочтительно применение клопидогреля, прием которого сопровождается значительно меньшим количеством нежелательных явлений. Следует помнить, что терапевтический эффект тиклопидина и клопидогреля наступает не сразу; рекомендуют в начале лечения так называемые нагрузочные дозы этих ЛС, например, для клопидогреля — 300 мг в сутки однократно с последующим приемом 75 мг в сутки.

Поскольку механизмы действия аспирина и клопидогреля различны, возможно сочетание этих двух ЛС, которое у больных НС отличается большей эффективностью в отношении предупреждения ИМ и внезапной смерти по сравнению с приемом одного аспирина. При отсутствии противопоказаний у больных НС с первых дней заболевания рекомендуется использовать именно такое сочетание аспирина и клопидогреля.

Курантил (дипиридамол), также обладающий выраженным антиагрегантным действием, рекомендуют использовать у больных со стабильной стенокардией напряжения I–II ФК. Пациентам с НС и ИМ курантил обычно не назначают, хотя имеются сообщения об успешном применении этого препарата у некоторых больных НС.

Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов — это относительно новая группа антитромбоцитарных препаратов, которые предотвращают образование тромбоцитарного тромба на конечном этапе этого процесса. Напомним, что активированные IIb/IIIа рецепторы тромбоцитов взаимодействуют с молекулой фибриногена, способствуя образованию плотного тромбоцитарного сгустка, как бы пронизанного нитями фибрина

(рис. 6.14).

Рис. 6.14. Участие специфических рецепторов IIb/IIIа тромбоцитов, фибриногена и фактора Виллебранда в формировании пристеночного тромбоцитарного сгустка. Красным цветом обозначены молекулы фибриногена и фактор Виллебранда, взаимодействующие с рецепторами тромбоцитов (розовый цвет)

Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов оказались весьма преспективными для лечения больных НС и ИМ. В отличие от других антиагрегантов, каждый из которых ингибирует в основном какой-либо один путь активации тромбоцитов (тромбоксановый, аденозиндифосфатный, тромбиновый и т.п.), блокаторы IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов подавляют конечную стадию агрегации кровяных пластинок, индуцируемую всеми агонистами этого процесса (тромбоксаном А2, АДФ, тромбином, серотонином и т.д.) (рис. 6.15). Это свойство делает их особенно эффективными в лечении больных острыми коронарными синдромами. В то же время следует иметь в виду, что блокаторы IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов не действуют на факторы свертывания, активируемые на поверхности тромбоцитов и субэндотелия поврежденной атеросклеротической бляшки, а также в результате выпадения атероматозного детрита в просвет сосуда. Иными словами, эти ЛС не блокируют полностью процесс свертывания крови (см. рис. 6.15), поэтому их следует применять совместно с препаратами антитромбинового действия, в частности с гепаринами. На практике у больных острыми коронарными синдромами нередко используют тройную комбинированную терапию: блокатор IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов + гепарин + аспирин.

Рис. 6.15. Упрощенная схема образования тромба и механизмы действия антитромбоцитарных и антитромбиновых препаратов.

ФВ — фактор Вилленбранда; Асп. — аспирин; Т — тиклопидин; К — клопидогрель; НФГ — нефракционированный гепарин; НМГ — низкомолекулярные гепарины; ТхА 2 — тромбоксан А 2

В настоящее время всесторонние клинические испытания прошли три препарата, относящиеся к данному классу антитромбоцитарных ЛС:

абциксимаб (моноклональные антитела к гликопротеиновым IIb/IIIа рецепторам тромбоцитов; эптифибатид (синтетический циклический пептид);

тирофибатид (непептидный селективный блокатор IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов).

Все три препарата вводят внутривенно капельно. Созданы также блокаторы IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов для перорального применения (орбофибан, сиброфибан и др.). Клинические испытания инфузионных блокаторов IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов показали, что добавление этих препаратов к терапии гепарином у больных НС снижает риск возникновения ИМ и смертность от сердечно-сосудистых причин. Особенно показано их применение при проведении коронарной ангиопластики и операции аорто-коронарного шунтирования.

Антитромбиновые средства

Практически у всех больных острым коронарным синдромом, в том числе у пациентов с НС, возникает необходимость применения антитромбиновых препаратов. К ним относятся:

непрямые ингибиторы тромбина (нефракционированный и низкомолекулярные гепарины); прямые ингибиторы тромбина (гирудин и др.).

Нефракционированный гепарин в течение многих лет успешно применяется для лечения больных острым ИМ. Оказалось, что его применение показано и у пациентов с НС. Гепарин — естественный противосвертывающий фактор организма, вырабатываемый тучными клетками. Гепарин оказывает антикоагулянтное действие главным образом благодаря связыванию с антитромбином III, являющимся естественным ингибитором тромбина. При соединении с гепарином активность антитромбина III возрастает в 700 раз,

и он ингибирует некоторые ключевые активированные факторы свертывания крови: IIа, VIIа, Ха, ХIа, ХIIа (см. рис. 6.15). Гепарин повышает также активность липопротеинлипазы, снижает концентрацию холестерина и ЛНП, оказывает противовоспалительное, иммуносупрессивное, гипогликемическое и диуретическое действие (В.Г. Кукес). Гепарин способен уменьшать ОПСС за счет расширения резистивных сосудов, устраняет спазм КА. При использовании больших доз может вызывать тромбоцитопению и лейкопению, повышает содержание лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов.

При НС гепарин применяется с целью предотвращения дальнейшего тромбозирования КА. Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества (2000 г.) и ВНОК РФ (2001 г.), у больных острым коронарным синдромом нефракционированный гепарин вводится только внутривенно — вначале струйно, в виде болюса в дозе 60–80 ЕД/кг (но не

более 5000 ЕД), а затем с помощью длительной (48–72 ч) внутривенной инфузии в дозе 12– 18 ЕД/кг/ч (но не более 1250 ЕД/кг/ч). Средством контроля должен служить показатель АЧТВ. Дозы гепарина корректируются таким образом, чтобы через 6 ч после начала введения АЧТВ в 1,5–2,5 раза превышало контрольный (нормальный) показатель данной лаборатории и в дальнейшем стойко удерживалось на этом ―терапевтическом‖ уровне. Если указанный уровень АЧТВ определяется в 2-х последовательных измерениях, следующее измерение можно проводить через 24 ч.

Запомните

1.Лечение нефракционированным гепарином больных НС и ИМ должно проводиться не менее 48–72 ч и только с помощью постоянных внутривенных инфузий препарата. Прерывистое внутривенное или подкожное введение гепарина не обеспечивает необходимого терапевтического эффекта, главным образом в связи с недопуститмыми колебаниями концентрации гепарина в сыворотке крови, что может провоцировать возникновение кровотечений.

2.Контроль за гепаринотерапией должен осуществляться только по показателю АЧТВ.

В настоящее время не рекомендуют использовать в качестве контроля определение времени свертывания крови.

Побочные эффекты. При применении нефракционированного гепарина следует учитывать возможность возникновения побочных эффектов.

1.Кровотечения, в том числе кровоизлияние в мозг, особенно у лиц пожилого возраста (от

0,5% до 2,8% ).

2.Геморрагии в местах инъекции.

3.Тромбоцитопения (редко).

4.Аллергические реакции (редко).

5.Остеопороз (редко, только при длительном применении).

Противопоказания. Лечение гепарином противопоказано в следующих клинических ситуациях:

1.Наличие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся геморрагическим синдромом (гемофилия, тромбоцитопения, геморроидальные кровотечения и др.).

2.Геморрагический инсульт.

3.Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

4.Тяжелая артериальная гипертензия.

5.Черепно-мозговая травма.

6.Бактериальный эндокардит.

7.Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

8.Непереносимость гепарина.

Требуется осторожность при применении гепарина у больных с подозрением на злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, у лиц пожилого возраста. На фоне активной гепаринотерапии желательно по возможности избегать назначения внутримышечных инъекций других препаратов.

При передозировке гепарина и возникновении геморрагических осложнений введение гепарина прекращают. Выраженное кровотечение из желудка или кишечника, проявляющееся рвотой ―кофейной гущей‖ или меленой, а также внутричерепное кровоизлияние требуют применения антагониста гепарина — протаминсульфата, который нейтрализует анти-IIа активность нефракционированного гепарина. Протаминсульфат вводят внутривенно капельно из расчета 1 мг препарата на 100 ЕД введенного гепарина. Отмена гепарина и применение протаминсульфата увеличивают риск тромбоза КА.

К числу существенных недостатков нефракционированного гепарина относятся:

1.Малая предсказуемость индивидуального антикоагулянтного эффекта гепарина, в первую очередь, из-за связывания гепарина с белками плазмы, адсорбцией его на поверхности эндотелия и фагоцитирования гепарина макрофагами. Кроме того, тромбоциты (в частности, тромбоцитарный фактор 4) могут инактивировать гепарин и одновременно связывать фактор свертывания Ха, как бы защищая его от действия гепарина.

2.Гепарин почти не оказывает влияния на уже сформировавшийся тромбоцитарный сгусток и не способен инактивировать тромбин, связанный с фибрином и субэндотелиальными структурами преимущественно из-за больших размеров своих молекул (рис. 6.16).

3.Гепарин, прерывая тромбиновый путь активации тромбоцитов, не влияет, а по некоторым данным, даже усиливает агрегацию кровяных пластинок, индуцируемую другими агентами:

АДФ, серотонином, тромбоксаном А2 (см. рис. 6.15). Поэтому и возникает необходимость совместного применения гепарина и антитромбоцитарных препаратов (аспирина, клопидогреля и др.).

4.Гепарин, хотя и уменьшает активность тромбина, но не влияет на процесс образования тромбина. Поэтому даже во время инфузии гепарина продолжается образование тромбина, который после отмены препарата или непредсказуемого снижения его концентрации (например, при прерывистом введении гепарина) может приводить к быстрому формированию тромба и развитию ИМ и других осложнений.

5.В реальной клинической практике технически очень сложно обеспечить непрерывное внутривенное введение гепарина, поддерживая его постоянную контролируемую концентрацию в крови.

6.Лечение нефракционированным гепарином сопровождается относительно частым развитием иммунной тромбоцитопении (около 1–2%), обусловленной появлением антител не только к гепарину, но и к компонентам мембраны тромбоцитов. Антитела активируют тромбоциты и могут, таким образом, вызвать распространенный тромбоз микрососудов. При этом сама тромбоцитопения носит характер тромбоцитопении потребления (В.Ю. Козулин).

Рис. 6.16. Действие нефракционированного гепарина (НФГ) на циркулирующий тромбин (фактор IIа). НФГ почти не оказывает влияния на тромбин, связанный с фибрином и субэндотелиальными структурами НФГ

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины. Низкомолекулярные гепарины, которые получают путем ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, имеют значительные преимущества перед нефракционированным гепарином. Если обычный гепарин в равной степени ингибирует факторы свертывания IIа (тромбин) и Ха

в соотношении 1 : 1, то низкомолекуляные гепарины в большей степени воздействуют на фактор Ха, и соотношение ―анти-IIа‖ : ―анти-Ха‖ колеблется от 1 : 2 до 1 : 6. Иными словами, эти ЛС воздействуют на процесс свертывания крови на более ранних стадиях коагуляционного гемостаза и, в известной степени, ингибируют сам процесс образования тромбина (В.Ю. Козулин).

Важным достоинством низкомолекулярных гепаринов является простота их введения. Обычно используют подкожное введение низкомолекулярных гепаринов, дозируя их по массе тела и не проводя постоянного лабораторного контроля. При этом действие препаратов более предсказуемо, чем действие обычного гепарина.

Таблица 6.4.

Ориентировочные схемы лечения низкомолекулярными гепаринами (Российские рекомендации комитета экспертов ВНОК, 2001)

Препарат Дозы и схемы введения

Подкожно 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 ч в течение 2–8 суток. Первой Эноксапарин подкожной инъекции может предшествовать внутривенное струйное введение

(болюс) 30 мг препарата

Дальтепарин Подкожно 120 МЕ/кг (максимально 10 000 МЕ) каждые 12 ч в течение 5–8 суток

Внутривенно струйно (болюс) 86 МЕ/кг;

Надропарин

Подкожно 86 МЕ/кг каждые 12 ч в течение 2–8 суток

Результаты клинических испытаний низкомолекулярных гепаринов (дельтапарина, эноксапарина, надропарина и др.) свидетельствуют об их большой эффективности в лечении больных острым коронарным синдромом. В табл. 6.4 приведены рекомендуемые дозировки и способ введения низкомолекулярных гепаринов. Обычно при применении этих ЛС в течение 8 суток в острую фазу болезни удается достичь максимального эффекта. Более длительное лечение не сопровождается возрастанием их эффективности в отношении развития ИМ и смертности больных острым коронарным синдромом.

Прямые ингибиторы тромбина. Как было показано выше, механизм действия непрямого ингибитора тромбина — гепарина — заключается в увеличении активности естественного физиологического антикоагулянта антитромбина III. Иными словами, для реализации антикоагулянтного эффекта гепарина необходимо присутствие в плазме крови антитромбина III. В отличие от этого механизм действия прямых ингибиторов тромбина заключается

всвязывании с активными центрами самого тромбина, что блокирует его коагуляционные свойства. Характерно, что прямые ингибиторы тромбина проявляют свою активность не только по отношению к ―свободному‖ циркулирующему тромбину, но и к тромбину, связанному с фибрином и находящемуся на поверхности тромбоцитов, которые входят

всостав ―белого‖ тромбоцитарного тромба. Имеется несколько сообщений о высокой эффективности прямых ингибиторов тромбина, несколько превышающей эффективность нефракционированного гепарина.

В то же время применение этих препаратов сопровождается в 1,5–2 раза большей частотой развития малых и больших кровотечений. Этот факт, наряду с остающимися нерешенными проблемами дозировки прямых антитромбинов и продолжительности их применения при острых коронарных синдромах, а также высокая стоимость этих ЛС пока не позволяют рекомендовать их для широкого применения в клинике при лечении больных НС. Повидимому, прямые ингибиторы тромбина целесообразно применять для лечения больных с тромбоцитопенией, вызванной гепарином (рекомендации комитета экспертов ВНОК РФ,

2001).

Коронарная реваскуляризация

При отсутствии эффекта от медикаментозной терапии и сохранении признаков рецидивирующей ишемии миокарда показано проведение коронарной реваскуляризации: чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или аорто-коронарного шунтирования (АКШ). Основными показаниями к проведению экстренной коронарной реваскуляризации являются признаки, характеризующие высокий риск развития ИМ и летального исхода:

1.Повторные эпизоды ишемии миокарда (рецидивы боли или/и отрицательная динамика сегмента RS–T).

2.Повышение содержания в сыворотке крови тропонинов или МВ КФК.

3.Нестабильность гемодинамики (артериальная гипотензия или прогрессирующая сердечная недостаточность).

4.Угрожающие нарушения ритма (повторные эпизоды ЖТ или ФЖ).

5. Ранняя постинфарктная стенокардия.

Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика. Выбор конкретного метода коронарной реваскуляризации определяется характером, степенью и распространенностью поражения КА, которые выявляются при проведении КАГ (см. выше). При поражении одной КА в большинстве случаев проводят ЧТКА, в том числе с установлением стента, что способствует механической стабилизации поврежденной атеросклеротической бляшки и меньшей частоте рестенозов после баллонной дилатации сосуда.

Результаты баллонной ангиопластики, проведенной у больных НС по экстренным показаниям, несколько хуже, чем на фоне стабильного течения ИБС (см. главу 5). Это связано с тем, что механическое растяжение (сдавление) поврежденной атеросклеротической бляшки увеличивает разрывы фиброзной оболочки и, соответственно, ее тромбогенность. Частота развития ИМ во время инвазивной процедуры экстренной баллонной ангиопластики составляет около 5%, т.е. несколько меньше, чем при применении консервативной терапии (около 10%). Смертность, связанная с самим инвазивным вмешательством, сравнительно низка.

С целью предупреждения рестенозов после ЧТКА целесообразно еще до начала процедуры баллонной ангиопластики начать применение блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов или тиклопидина. Лечение этими ЛС продолжают в течение еще 12–24 ч после инвазивного вмешательства. В последующем рекомендуется прием в течение месяца аспирина в сочетании с клопидогрелем или тиклопидином.

Аорто-коронарное шунтирование проводят чаще при трехсосудистом поражении КА, при стенозе ствола ЛКА, а также при однососудистом сужении, если при КАГ выявляется выраженная извитость или изогнутость венечных сосудов, что не позволяет безопасно провести коронарную ангиопластику.

Летальность во время экстренной операции АКШ у больных НС в последние годы снизилась и составляет около 4–8%, а риск развития ИМ — около 10%. У больных с более тяжелым течением заболевания или ранней постинфарктной стенокардией риск возникновения ИМ более высокий. Существенной проблемой коронарной реваскуляризации остается высокая частота рестенозов КА: при проведении ангиопластики она достигает 40%, а при АКШ — 5– 10%.

На рис. 6.17 представлена наиболее общая схема ведения больных с острым коронарным синдромом, в том числе пациентов с НС.