Генетичні порушення ендокринної функції яєчників

Дисгенезія (гіпоплазія) яєчників – вроджений дефект їхнього розвитку. Яєчники значно менше нормальних, з малою кількістю примордіальних фолікулів і яйцеклітинами, що дегенерують. Цю аномалію діагностують у пубертатному віці. Основні діагностичні ознаки: пізні і недостатні вторинні статеві ознаки, відсутність або пізніший початок менструацій, підвищений рівень ФСГ і ЛГ в крові і сечі, відсутність реакції на введення ХГ.

Синдром Шерешевського-Тернера. Найбільш демонстративним прикладом генетично обумовленого ураження гонад служить синдром Шерешевського-Тернера. Це захворювання вперше було описано в 1926 р. М.А.Шерешевським, а в 1938 р. Terner назвав його “синдром інфантилізму з вродженою перетинчастою шиєю і вальгірованним передпліччям”.

Клінічна картина. Синдром Шерешевського-Тернера характеризується вираженим статевим інфантилізмом, низьким зростом, cubitus valgus і досить типовими складками на бічній поверхні шиї. За зростом хворі з синдромом шерешевського-тернера вище за хворих з гіпофізарним нанізмом. Звичайно вони складені пропорційно. Із широкою грудною кліткою і великою відстанню між сосками. Епіфізарні зони росту довго залишаються відкритими, що пов’язано зі зниженням чутливості до стг. Ріст дуже уповільнений, кінцева довжина тіла рідко перевищує 135 см.

Крім низькорослості, можливий ряд аномалій розвитку: вуха, що стирчать, зменшена нижня щелепа, третє око, полідактилія, синдактилія, зміни нігтів (зменшені, поперечно покреслені, стовщені в основі), клинодактилія, зрідка набряклість дистальних відділів нижніх кінцівок та ін. На рентгенограмах знаходять остеопороз, найбільш помітний у метафізах трубчастих кісток, і зрідка – сколіоз. Бувають вроджена глухота, косоокість, спонтанний ністагм.

При синдромі Шерешевського-Тернера часто виявляються і вади розвитку внутрішніх органів. Найчастіше це коарктація аорти, незарощення артеріальної протоки, декстракардія, ниркові аномалії. Розумовий розвиток при синдромі Шерешевського-Тернера найчастіше нормальний. Відомо кілька варіантів синдрому Шерешевського-Тернера.

Дисгенезія гонад є найбільш постійним симптомом захворювання. При лапаротомії, звичайно, не знаходять яєчників. Вони замінені рудиментарними тяжами зі сполучної тканини, оваріальноподібної строми і інтерстиціальних клітин, що нагадують клітини Лейдига. Фолікулів, як правило, немає. У деяких хворих із синдромом Шерешевського-Тернера збільшувалися молочні залози, епізодично з’являлися менструальноподібні кровотечі і пацієнтка вагітніла. Ці випадки відносяться до варіантів хромосомної мозаїки типу 45х/46ХХ із дисгенетичними функціональними яєчниками. Описані хворі з вірильними явищами, мабуть, пов’язаними з клоном 46хy і розвитком інтерстиційної тканини.

Приблизно 80% хворих із синдромом Шерешевського-Тернера хроматинонегативні, що пов’язано з відсутністю іншої хромосоми. При дослідженні каріотипу виявляють тільки 45 хромосом з дефіцитом однієї х-хромосоми. Інакше кажучи, у хворих із синдромом Шерешевського-Тернера генетично і гонадно відсутня стать. Для класичного варіанта характерний набір хромосом ХО/ХХ, ХХ/ХУ, ХО/ХУУ, ХО/ХХХ, ХО/ХХ/ХХХ.

Дефекти статевої системи виявляються, насамперед в інфантилізмі. Вторинне оволосіння, як правило, буває тільки на лобку, молочні залози не розвиваються, не відбувається пубертатних змін сосків і ареол. Характерні утягнені, широко розставлені соски. Великі і малі статеві губи гіпопластичні, отвір сечівника розташований низько. Матка звичайно недорозвинена і ректально пальпується у вигляді тяжа. Менархе не настає. При пробній лапаротомії звичайно виділяють гіпопластичні матку і труби, а на місці яєчників –рудименти зі сполучної тканини. У деяких хворих при наявності клону 46ХХ є примордіальні і навіть розвиваються фолікули. Якщо в одному з клонів є У-хромосома, можуть утворитися сім’яні канальці. Рівень естрогенів низький, гонадотропних гормонів у крові і сечі достатньо багато.

Діагностика і диференціальна діагностика. У типових випадках при всіх характерних симптомах не представляє утруднень. При невиразній клінічній картині допомагає визначення статевого хроматину. Якщо статевий хроматин негативний, то можна припускати каріотип 45 ХО.

У дітей грудного віку важливою діагностичною ознакою є лімфатичний набряк стоп, гомілок, кистей і складки шкіри на шиї.

Диференціювати необхідно від гіпофізарного нанізму, ювенільної мікседеми, євнухоїдизму, дисгенезії яєчок. При гіпофізарному нанізмі значно пізніше з’являються ядра окостеніння і значніше виявляється інфантилізм, немає вроджених соматичних аномалій.

Важче відрізняти синдром Шерешевського-Тернера від деяких форм євнухоїдизму. При ювенільній мікседемі є симптоми гіпотиреоза, підвищений рівень холестерину в крові. При дисгенезії яєчок, крім соматичних аномалій, є ще й ознаки вірилізації зовнішніх геніталій.

Лікування. При вчасно поставленому діагнозі необхідна терапія анаболічними стероїдами для поліпшення росту, а після появи деякого ефекту і досягнення дитиною визначеного віку (13-14 років) призначають естрогени. Якщо сильно виражені шийні складки (птеригіум), показана пластична операція.

Порушення статевої диференціації

Порушенням статевої диференціації (гермафродитизм, інтерсексуалізм, бісексуалізм) – велика група захворювань гетерогенної природи. Статева диференціація – складне поняття, яке включає кілька категорій. Це, насамперед, генетична стать, що визначається набором статевих хромосом. На основі генетичної статі формується гонадна стать – гонади жіночої або чоловічої статі. Під впливом гормонів, синтезованих тим або іншим типом гонади, складається визначений фенотип – фенотипова або цивільна стать. І нарешті, що визначає статева самосвідомість – соціальна стать – завершує процес статевої диференціації. Патологічні процеси можуть торкатися всього формування статі, але основні порушення відбуваються, головним чином, на ранніх етапах – під час формування генетичної і гонадної статі. Джерела цих розладів варто шукати в ранньому ембріогенезі.

При заплідненні зливаються ядра сперматозоїда і яйцеклітини, і починається розподіл клітини. Цитоплазма поділяється перетяжкою, а ядро – складним шляхом, який називається мітозом. При мітотичному розподілі ядра кожна хромосома поділяється на дві ідентичні хроматиди, з’єднані в одній точці, в результаті чого генетичний матеріал кожної хромосоми подвоюється. Коли завершується розподіл хромосом і вони розходяться до протилежних кінців клітини, у кожного її полюса збираються копії первинних хромосом. Після того, як клітини остаточно розподілилися, цей процес починається знову. Так, від клітини до клітини передається спадкоємний матеріал, тобто днк – носій спадкової інформації. У заплідненому яйці є диплоїдний набір хромосом, а в кожній зародковій клітині – лише половинна кількість хромосом (гаплоїдний набір).

Повний набір хромосом – каріотип – визначений і суворо постійний для кожного виду тварин і рослин.

У людини є 46 хромосом (22 пари аутосом і одна пара статевих хромосом). Статеві хромосоми в жінок парні, а в чоловіків непарні. Інакше кажучи, у каріотипі здорової жінки дві х-хромосоми, а в каріотипі здорового чоловіка одна х-хромосома й одна y-хромосома, необхідна для формування яєчка, а для розвитку яєчника потрібні дві х-хромосоми. Крім цього, в одній з аутосом є гени, відповідальні за утворення стероїдних гомонів, що чинять визначений вплив на статеву диференціацію.

При мейозі спарені хромосоми не розщеплюються, як при мітозі, а розходяться до протилежних полюсів, захоплюючи за собою по одній хромосомі від кожної пари, отже кожна клітина отримує лише половинний набір хромосом. Мейоз у чоловіків призводить до утворення сперматозоїдів, що несуть у собі 22 аутостми й одну Х- або У-хромосому. Такий процес у жінок призводить до утворення яйцеклітини, що містить 22 аутосоми і завжди одну Х-хромосому. Y-хромосома відіграє вирішальну роль у перетворенні гонади в яєчко, причому це відбувається навіть при хромосомній сполуці ХХ, тому що У-хромосома переборює фемінізуючий ефект двох Х-хромосом.

Первинні гонади утворюються між 4-й і 5-й тижнями розвитку плоду. У жіночого плоду диференціація внутрішніх і зовнішніх геніталій відбувається незалежно від стану гонад внаслідок автономної тенденції до розвитку по жіночому типу.

Виділяють дві основні форми порушень статевої диференціації, що формуються на генетичному, гонадному або фенотипічному рівні: справжній і помилковий гермафродизм.

Справжній гермафродитизм (гонадна двостатевість) характеризується наявністю в суб’єкта гонад двох типів (яєчника і яєчка). Частіше елементи яєчника і яєчка присутні в одній гонаді. У таких хворих каріотип частіше незмінний і відповідає нормальному жіночому – 46ХХ, рідше нормальному-чоловічому – 46ХУ. Вкрай рідко спостерігають мозаїку 46ХХ/ 46ХУ (химеризм). Причина захворювання неясна, припускають”замет” ділянки У-хромосоми, що містить У-гени, на Х-хромосому.

Справжній інтерсексуалізм зустрічається рідко. Клінічна картина нечітка, форм і варіантів багато. Можливі розлади - гіпоспадії, різка гіпертрофія клітора, зміни будови великих і малих статевих губ, калитки.

У стуктурі гонад (яєчника і яєчка), будові статевих шляхів (яйцеводи, матка, піхва, сім’яні канальці) і вторинних статевих ознак (статура, топографія жирової клітковини, тембр голосу, оволосіння обличчя і голови, розвиток молочних залоз) можуть переважати жіночі або чоловічі риси в залежності від функціональної активності чоловічої або жіночої частини гонад.

Діагностика. Для встановлення форми інтерсексуалізма необхідне ретельне клінічне обстеження в плані всіх компонентів статі: каріотип, будова зовнішніх і внутрішніх статевих органів, гормональний профіль, розвиток вторинних статевих ознак (якщо дитина досягла препубертатного або пубертатного віку), психосексуальна орієнтація. Однак, лише лапаротомія і біопсія гонад дозволяють поставити діагноз двостатевості.

При виборі цивільної статі варто врахувати, що при справжньому гермафродитизмі найбільш функціонально активна жіноча гонада. У ході лапаротомії варто видаляти текстикулярну тканину, залишаючи оваріальну. У випадку виявлення ovotestis гонади підлягають видаленню і також варто вибрати жіночу цивільну стать, але в пубертатному віці потрібна замісна терапія жіночими статевими гормонами.

Несправжній гермафродитизм діагностують, якщо є невідповідність гонадної і фенотипової статі.

При помилковому жіночому гермафродитизмі в суб’єкта з нормальною генетичною статтю (46ХХ) і правильно сформованими яєчниками будова зовнішніх геніталій бісексуальна або по чоловічому типу. Найбільш частою причиною несправжнього жіночого гермафродитизму є адреногенітальний синдром (вроджена дисфункція кори наднирників). Зовнішні геніталії вірилізуються під впливом надлишкової кількості андрогенів наднирникового походження. Рідше несправжній жіночий гермафродитизм формується під впливом надлишкової екзогенної андрогенізації. Це може бути прийом андрогенів матір’ю, андрогенпродукуючі пухлини в неї. Досить частою причиною “ідіопатичної” вірилізації дівчинки служить пухлиноподібна зміна яєчників у матері під час вагітності – лютеома. Подібні пухлини секретують незначну кількість андрогенів, що не перешкоджає вагітності, але викликає вірилізацію зовнішніх геніталій у плода.

Основним діагностичним критерієм несправжнього жіночого гермафродитизму служить визначення каріотипу, що буде нормальним жіночим. Для виключення вродженої дисфункції кори наднирників встановлюють рівень 17-ОПГ у сироватці крові, що при цьому захворюванні завжди підвищений. При “ідіопатичній” вірилізації варто ретельно зібрати анамнез, обстежувати мати для з’ясування можливої причини екзогенної вірилізації. Для диференційної діагностики з справжнім гермафродитизмом необхідна лапаротомія з біопсією гонад.

Корекція статі при несправжньому жіночому гермафродитизмі зводиться до фемінізуючої пластики зовнішніх геніталій. При вродженій дисфункції кори наднирників проводять терапію глюкокортикоїдними препаратами.

Аномалії розвитку жіночих статевих органів

Аномалії розвитку жіночих статевих органів складають близько 4% від усіх вад розвитку. Для розширення уявлень про заподій виникнення різних порушень розвитку жіночого організму, особливо статевого апарату, і ряду гінекологічних захворювань, що виявляються вперше в дитинстві, у періоді статевого дозрівання, або навіть у статевому віці, необхідне достатнє ознайомлення з антенатальним розвитком плодові, послідовністю органогенезу і гістогенезу ряду систем і в першу чергу ста вроджені аномалії матки, шийки і піхви (система мюллерових протоків) спостерігаються у 2-3% жінок. Більшість цих порушень – незначні, але патологічні зміни в анатомії репродуктивної системи можуть заважати витіканню менструальної крові, викликати циклічні або ациклічні порушення менструального циклу або затруднювати статевий акт.

Виділяють 3 групи причин, які призводять до вад внутрішньоутробного розвитку: спадкові, екзогенні та мультифакторні.

Виникнення вад розвитку геніталій відбувається у критичні періоди внутрішньоутробного розвитку. В основі лежить відсутність злиття каудальних відділів парамезонефральних (мюлерових) ходів, відхилення в перетвореннях урогенітального синусу, а також патологічний перебігу органогенезу гонад. Оскільки пошкоджуючий фактор діє не тільки на закладки статевих органів, але і на інші закладки одночасно, то з вадами розвитку геніталій в 40-50% спостерігаються аномалії розвитку сечової системи, кишківника (атрезія заднього проходу), кісток (вроджений сколіоз), а також вроджені вади серця та ін.