Справжній передчасний статевий розвиток

Справжній передчасний статевий розвиток – найбільш часта форма захворювання. Причиною передчасного розгальмовування гонадотропної функції є органічна церебральна патологія: насамперед внаслідок внутрішньочерепної родової травми, антенатальні ушкодження, що призводять до підвищення внутрішньочерепного тиску. Спостерігаються справжній передчасний статевий розвиток на тлі токсоплазмозного ураження ЦНС, при туберозному склерозі. Багато пухлин ЦНС: астроцитоми, епіндімоми, гамартроми сірого бугра (здатні самостійно секретувати люліберин), призводять до розвитку справжнього передчасного статевого розвитку. Давно відомий його взаємозв’язок з непаренхіматозними пухлинами (пінеаломи, пінеобластоми). Внаслідок цього висловлювали припущення про можливе гальмування епіфізом гонадотропної функції в період дитинства. Але в останні роки з’явилися повідомлення про атипічні тератоми епіфіза, секретуючі велику кількість ХГ, що викликає клініку справжнього передчасного статевого розвитку. Подібного типу пухлини зустрічаються, головним чином, у хлопчиків.

Крім церебральних форм справжнього передчасного статевого розвитку, ряд авторів виділяють так звану ідіопатичну (криптогенну) форму. Вона зустрічається переважно в дівчат. Існування подібних форм підтверджуються повідомленнями про можливості нормальної вагітності і пологів у цих дівчат.

Клінічна картина обумовлена впливом високого рівня статевих гормонів на організм. У дівчат під впливом естрогенів розвиваються молочні залози, фемінізується фігура, з’являється вторинне оволосіння, нерідко бувають менструації, що при справжньому передчасному статевому розвитку можуть бути регулярними. При обстеженні дівчат із справжнім передчасним статевим розвитком знаходять збільшені, відповідні пубертатним, яєчники, що містять великі фолікулярні.

Незважаючи на бурхливий фізичний розвиток, ріст дітей припиняється раніше, ніж вони досягнуть довжини тіла дорослої людини через раннє закриття зон росту. Диференціація кісток скелету значно прискорена. У неврологічному статусі дітей з церебральною формою передчасного статевого розвитку є ряд особливостей: зміни черепних нервів, рухової, чуттєвої і рефлекторної сфер. ЕЕГ виявляє патологічні процеси в діенцефальних структурах мозку: переважають повільні форми активності в передніх відведеннях і гострі шпилясті коливання.

Для психічного статусу дітей з передчасним статевим розвитком церебрального генеза характерні риси, пов’язані з органічною церебральною недостатністю. Це може бути різного ступеня олігофренія. Дітям властиве побутове фарбування інтересів, своєрідна “доросла” манера триматися.

При гормональному обстеженні в дітей із справжнім передчасним статевим розвитком відзначений підвищений рівень гонадотропних гормонів, головним чином ЛГ. Це відрізняє дану патологію від фізіологічного пубертату, на ранніх стадіях якого навіть переважає ФСГ. Особливо демонстративно ця невідповідність при проведенні тесту з люліберином. У більшості дітей із справжнім передчасним статевим розвитком відбувається неадекватний гіпергічний підйом ЛГ на введення ЛГ-РГ, у той час як підйом ФСГ залишався на допубертатному рівні. Показники рівня статевих стероїдів – Е2 у дівчат - перевищують вікову норму.

Лікування справжнього передчасного статевого розвитку є важкою і невирішеною для педіатрів-ендокринологів проблемою. Основні цілі лікування: по-перше, домогтися регресу або стабілізації вторинних статевих ознак; подруге, нормалізувати поведінку дитини, уможливити її перебування в дитячому колективі; по-третє, основна – запобігти ранньому закриттю зон росту і позбавити від низькорослості, що грозить їй.

Лікування СПСР за допомогою декапептила-депо (рекомендовано при появі СПСР раніше 6 років): дозування – 75 мкг/кг (максимальна доза – не більша за 3,7 мг/кг). Перші дві дози вводять внутрішньом’язово з інтервалом в 2 тижні, в подальшому вводять одну дозу 1 раз на 4 тижні.

Позитивний ефект повинен спостерігатись через 5-6 місяців (зменшення оволосіння в ділянці геніталей, зменшення матки і яєчників, зниження рівнів статевих гормонів і т.д.)

Протягом останніх десятиліть за кордоном і в нас у країні для лікування передчасного статевого розвитку широко використовують препарати прогестагенового ряду, що виконують антигонадотропну дію. Повідомляли про успішне застосування медоксипрогестерона ацетату, хломадінона ацетату, даназола. У нашій країні застосовували оксипрогестерон капронат. Всі вказують на позитивний ефект препаратів у відношенні зникнення ряду зовнішніх проявів захворювання. У дівчат піддаються зворотному розвитку молочні залози, зникають або стають рідше менструації. Але жоден з перерахованих препаратів не здатний затримати прискорену диференціацію кісток скелета і поліпшити ростовий прогноз. Крім того, недостатня антигонадотропна активність застосовуваних прогестогенів і, можливо, їхня місцева дія на ендометрій у ряду дівчат призводять до маткових кровотеч.

В останні роки для лікування справжнього передчасного статевого розвитку стали широко використовувати препарат андрокур (ципротерон ацетат), що відноситься до групи антиандрогенів, який володіє поряд з цим сильними прогестагеновими властивостями. Крім того, є дані про блокуючу дію ципротерона ацетату на стероїдогенез у гонадах. Подібні властивості дозволяють призначити андрокур з однаковим успіхом і дівчатам.

Препарат андрокур застосовується перорально, дозу підбирають індивідуально від 25 до 100 мг у добу. На тлі лікування стабілізують або регресують вторинні статеві ознаки, припиняються менструації в дівчат. Подібний клінічний результат дають навіть мінімальні дози (25-50мг). Для стабілізації кісткового дозрівання дозу потрібно збільшувати до 75-100 мг у добу. Необхідно відзначити, що ефективність препарату значно зменшується в дітей після 6-7 років, у зв’язку з цим лікування більш старшим недоцільне.

Негативна побічна дія андрокура – пригнічення глюкокортикоїдної функції наднирників, але воно можливе лише при високих (100 мг і більше) дозах. У зв’язку з цим проводити лікування андрокуром потрібно при ретельному і постійному контролі.

Особливу обережність потрібно дотримувати при відміні препарату, проводячи її поступово, аналогічно відміні препаратів кортизола.

Диспансерне обстеження за дітьми з справжнім передчасним статевим розвитком варто проводити постійно. При первинному обстеженні в спеціалізованому стаціонарі необхідне: ретельне дослідження ЦНС: неврологічний і офтальмологічний огляд, краніографія, ЕЕГ, по можливості, комп’ютерна томографія черепа. Для того, щоб оцінити стан внутрішніх геніталій і виключити помилкові форми передчасного статевого розвитку в дівчат, необхідно провести пневмопельвіографію або ультразвукове дослідження органів малого тазу. Повторне спостереження необхідно проводити з інтервалом у 6 міс і обов’язково оцінювати темпи фізичного і статевого розвитку, рентгенологічно контролювати зони росту.

Симптоматичні форми передчасного статевого розвитку.

Синдром Мак Кюна-Олбрайта-Брайцева. У 1922 р. В.р.Брайцев описав симптомокомплекс, що супроводжується дифузно-кістозними змінами кистей і раннім статевим розвитком. У 1937 р. Albright і співавт. На підставі 21 спостереження повідомили про системне захворювання, що назвали “синдромом, що характеризується дисемінованим фіброзним оститом, полями пігментації і ендокринними розладами з передчасним статевим дозріванням у жінок”.

Хворіють головним чином дівчата. Основними симптомами служать розповсюджена фіброзна дисплазія кісткової тканини (головним чином, трубчастих кісток), булічна шкірна пігментація у вигляді великих світло-кавових плям, що мають незвичайну форму (”географічні плями”) і передчасний статевий розвиток. Раніше вважали, що причиною передчасного статевого розвитку при даному захворюванні служить ураження гіпоталамуса. Однак гормональне обстеження хворих, як правило, не виявляє підвищення рівня гонадотропних гормонів. Припускають первинне ураження гонад, здатних продукувати збільшену кількість гормонів у відповідь на незмінений гонадотропний імпульс. Клінічна картина передчасного статевого розвитку при цьому синдромі має ряд особливостей. Темпи статевого розвитку трохи менші в порівнянні з церебральними формами. Характерно раннє менархе на тлі слабковиражених вторинних статевих ознак. Диференціація кісткового дозрівання прискорена, але швидкого розвитку зон росту не відбувається. Важкість захворювання обумовлена процесом у кістковій тканині. Розповсюджена кістозна дисплазія може привести до вторинних патологічних переломів і важкої інвалідізації. Але в деяких хворих фіброзні кісти можуть бути одиничними і не давати ніякої симпоматики. Є відомості стабілізації кісткового процесу після завершення статевого дозрівання. У цьому зв’язку спеціальної антигонадотропної терапії при цьому захворюванні проводити не слід.

Синдром Рассела-Сільвера – генетичне захворювання кісткової і статевої системи, що приЗводить до вад. У клініці переважає затримка росту і кісткового дозрівання. У дітей звичайно ріст і вага зменшені вже з народження. Характерні кісткові деформації: недорозвинений лицьовий скелет, обличчя своєрідної трикутної форми, синдактилія, клинодактилія і т.д. Статевий розвиток за своїм характером подібний до інших церебральних форм захворювання, хоча початок його відносно пізніший – 5-6 років. Особливістю є затримка диференціації кісток скелета, незважаючи на прогресуюче статеве дозрівання. Кінцева довжина тіла залишається невеликою (147-153 см). З огляду на відносно пізніший початок статевого дозрівання, проводити пригнічуючу антигонадотропну терапію недоцільно.

Синдром Вік-Грамбаха – передчасне статеве дозрівання в дітей з первинним нелікованим гіпотиреозом. Припускають, що розгальмовуються не тільки ТТГ, але і гонадотропні гормони, хоча механізм нез’ясований. Клінічні прояви передчасного статевого розвитку при гіпотиреозі також мають особливості. У дівчат, головним чином, збільшуються молочні залози, можлива галакторея. Вторинне оволосіння відсутнє. Яєчники збільшені, полікістозні.

Лікування проводять тільки тиреоїдними гормонами. При адекватній компенсації гіпотиреоза нормалізуються і темпи статевого розвитку.

Передчасний статевий розвиток при уродженій функції кори наднирників. У ряду дітей, яким пізно почали лікування вродженої дисфукції кори наднирників, розвивається клініка справжнього передчасного статевого розвитку. Частіше це відбувається, якщо кістковий вік до початку терапії відповідає пубертатному – 12-14 рокам. Припускають, що високий рівень адреналових андрогенів до лікування сенсибілізує гіпоталамус. Після отримання дози глюкокортикоїдних препаратів і зняття блокуючого впливу андрогенів гонадотропна функція розгальмовується, призводячи до справжнього передчасного статевого розвитку.

Ранній справжній статевий розвиток у дітей з вродженою дисфункцією кори наднирників, з одного боку, свідчить про добру компенсацію основного захворювання, але, з іншого боку, додатково прискорює кісткове дозрівання. У зв’язку з цим багато авторів рекомендують одночасно з глюкокортикоїдними препаратами вводити й антигонадотропні препарати (андрокур).

Помилкові форми передчасного статевого розвитку

Основною причиною помилкових форм передчасного статевого розвитку в дітей обох статей є гормонально-активні пухлини гонад або наднирників. Окрім того, до помилкового передчасного статевого дозріванння варто віднести і вірильні форми вродженої дисфункції кори наднирників. Тут будуть розглянуті гонадні форми передчасного статевого розвитку. У залежності від переваги тих або інших статевих стероїдів, гормональноактивна пухлина може викликати клініку передчасного статевого розвитку по ізосексуальному (властиве статі дитини) або гетеросексуальному (властиве протилежній статі) типові.

Гормонально-активні пухлини яєчника – естрогенпродукуючі. Захворювання зустрічається частіше у дівчат. молодше 4 років, характерний і, нерідко, перший клінічний симптом – ациклічні менструальноподібні виділення. Вторинне оволосіння слабко розвинуто. Можлива гіперпігментація сосків і ареоли. Гонадотропні гормони відповідають вікові дівчинки.

Диференціюють від справжнього передчасного статевого розвитку і передчасного телархе. Видалення пухлини – єдиний метод лікування. Новоутворення частіше буває доброякісним.

Гормонально-активні пухлини яєчника – андрогенпродукуючі (адренобластоми) зустрічаються в дівчат старшого віку. Їхні клінічні прояви обумовлені надлишковою кількістю андрогенів в організмі. Розвивається картина так званого вірильного синдрому. У пубертатному віці у дівчинки припиняються або не настають менструації, атрофуються молочні залози, розвивається оволосіння по чоловічому типу, грубіє голос, гіпертрофується і вірилізується клітор. При обстеженні виявляють високі рівні тестостерону, екскреції 17-КС, хоча не в такому ступені, як при гормонпродукуючих пухлинах наднирників. Основним діагностичним методом є ультразвукове дослідження малого тазу.

Лікування оперативне. Прогноз несприятливий, оскільки пухлини мають високий ступінь малігнізації.

Неповні форми передчасного статевого розвитку

Передчасне телархе – ізольоване збільшення молочних залоз у дівчат. Частіше спостерігається в дівчат молодшого віку – 2-4 років. Батьки звертають увагу на спонтанне збільшення обох або однієї молочної залози. При обстеженні інших вторинних статевих ознак немає: відсутнє оволосіння лобка й аксилярних областей, не прискорений лінійний і кістковий вік. При ультразвуковому дослідженні розміри матки і яєчників відповідають хронологічному. Можлива лише незначна естрогенізація зовнішніх геніталій. Раніше було прийнято вважати, що причиною прискореного телархе служить підвищена чутливість органа-мішені (молочна залоза) до незміненого рівня естрогенів. Але дослідження останніх років дозволили виявити транзиторну гіперестрогенемію і підвищення рівня ФСГ у цих дівчат. Подібні результати дають можливість припускати як причину тимчасову нестійкість гонадостата. Надалі, як показують спостереження, пубертат у цих дівчат настає в звичайний термін і протікає без ускладнень.

Передчасне адренархе – ізольований розвиток вторинного (лобкове і аксилярне) оволосіння без інших ознак пубертата. Захворювання зустрічається в дітей обох статей, але діагностують його частіше в дівчат. Патогенез зв’язують з підвищенням рівня надниркових андрогенів – dhea i dhea-s. Частіше, прискорене адренархе спостерігається в 7-8 років, коли відбувається фізіологічна активація сітчастої зони наднирників. Причина неясна. Припускають слабкий ферментативний дефект біосинтезу кортизола (дефект 21-гідроксилази). Можливі й інші, нез’ясовані фактори, здатні стимулювати адреналові андрогени в цьому віці.

При обстеженні дітей можна відзначити деяке випередження лінійного росту і диференціації кісткового скелету (у межах 1-2 років). Інших ознак гіперандрогенії немає. Рівні гонадотропних гормонів і основних статевих стероїдів не перевищують вікову норму.

Диференціювати потрібно від вродженої дисфункції кори наднирників, рідше – від андрогенпродукуючих пухлин наднирників.

Специфічного лікування прискореного адренархе не проводять. Але діти вимагають ретельного диспансерного спостереження за плином пубертату, тому що є повідомлення про можливості синдрому полікістозних яєчників у дівчат.

Синдром затримки статевого розвитку (СЗСР)

СЗСР називається відсутність вторинних статевих ознак до 13-14 років і відсутність менархе в 15-16 років. Ця патологія, за даними літератури, зустрічається в 2,2% дівчаток і складає 33% в структурі гінекологічних захворювань у підлітків.

Класифікація причин зср

І. Відсутність статевого розвитку