Тема: Хронічні гепатити

Хронічний гепатит (ХГ) – хронічний поліетіологічний дифузний запальний ( з елементами дистрофії чи деструкції ) процес у печінці тривалістю понад 6 місяців , що характеризується прогресуючим перебігом , поступовим розвитком фіброзу та можливістю переходу в цироз.

На відміну від цирозів печінки при ХГ не порушується архітектоніка печінки (нема дисрегенераторних вузлів).

Актуальність проблеми.

• Захворювання печінки - займають одне з провідних місць в структурі загальної захворюваності органів травлення і мають чітку тенденцію до збільшення частоти, важкості і омолодження;

• Хронічні гепатити і подальший етап ураження печінки – цирози є суттєвими факторами ранньої інвалідізації пацієнтів працездатного віку, а також їх смертності (смертність від хронічних гепатитів на 100 тис. населення України: 2004р. - 2,6; 2005р. - 3,3.; 2006р. – 4);

• Спостерігається чітке зростання захворюваності та поширеності гепатитів (щорічний ріст поширеності та захворюваності на хронічні гепатити на 6-7%), у т.ч. невірусного та змішаного генезу. Особливо актуальною є проблема дитячого та юнацького алкоголізму, що приводить до алкогольного ураження печінки у даного контингенту.

Етіологічні (основні) та сприятливі (додаткові) фактори ХГ :

1. Віруси (B,C,D,G, основні віруси – HBV та НСV).

2. Гепатотоксичні речовини:

• Етанол;

• Медикаменти. Розрізняють:

• - облігатні гепатотоксичні засоби (саліцилати, тетрацикліни, 6-меркаптопурин, метотрексат). Викликають ураження печінки при вживанні у великих добових дозах;

- факультативно гепатотоксичні засоби. Ураження печінки при їх застосуванні залежить від лікарської алергії та ідіосинкразії (фторотан, ізоніазид, а-метилдофа, нітрофурантоїн та ін.).

• Інші т.зв. гепатотропні яди (важкі метали, інші промислові речовини, радіонукліди, нітрати).

3. Холестаз.

4. Аутоімунні розлади.

5. Метаболічні розлади, у т.ч. спадкового характеру: хвороба Вільсона-Коновалова, гемохроматоз, вроджена недостатність вироблення -антитрипсину, мультиметаболічний синдром.

6. Гемостаз.

7. Різні первинні захворювання травної системи.

Фактори 1-2 є основними, 3-4 – основними або додатковими, 5-7 – додатковими.

Патогенез ХГ.

У розвитку хронічного запального процесу головну роль грають агресивність етіологічного фактору, тривалість впливу на організм, стан організму в цілому, адекватність його відповіді на дію вірусу, алко­голю або токсину.

При вірусних гепатитах імунна система виробляє антитіла до ан­тигенів вірусу, до ушкоджених гепатоцитів спрямовуються нейтро­філи і моноцити, відбувається фагоцитоз і при адекватній відповіді вірус знищується разом з ураженою клітиною. Відбувається регене­рація печінкової тканини, структура органа відновлюється, наступає видужання. При несприятливому перебігу захворювання імунна відповідь недостатня. Вірус продовжує персистувати в клітинах пе­чінки, в крові постійно циркулюють імунні комплекси антиген -анти­тіло, ушкоджуючи мембрану гепатоциту, судинну стінку, стимулюю­чи цитотоксичність Т-лімфоцитів у відношенні клітин печінки. Періо­дично захворювання загострюється, що веде до ураження все більшої кількості гепатоцитів, до зменшення числа нормально функціоную­чих клітин. Формуються запальні інфільтрати, до складу яких вхо­дять лімфоцити, макрофаги, фібробласти.

Варто зупинитись на фазах життєдіяльності вірусів гепатитів В (HBV) і С (HCV).

Вірус гепатиту В – ДНК-вмісний мікроорганізм з родини гепаднавірусів. Виділяють 2 фази розвитку HBV:

1. реплікативна фаза – фаза повноцінного розмноження віруса (реплікація HBV за участю вірусної ДНК-полімерази);

2. інтегративна фаза – фаза об’єднання (інтеграції) генного апарату (фрагменту ДНК) вірусу з генним апаратом гепатоциту. При цьому припиняється повна реплікація віруса та стає неможливим позбутися HBsAg-носійства.

Вірус гепатиту С – РНК-вмісний мікроорганізм з родини флавівірусів. HCV також має 2 фази життєдіяльності, що мать свої клінічні особливості прояву:

1. латентна фаза – тривала відсутність клініки на фоні невисокої віремії з низькою реплікативною активністю вірусу;

2. фаза реактивації –розвиток маніфестних проявів на фоні зниження функціональної активності імунокомпетентних клітин організму і, відповідно, високої віремії.

При токсичних гепатитах етіологічний фактор пошкоджує органели печінкових клітин, викликає цитоліз гепатоцитів. Продукти цитолізу сприй­маються імунною системою як антигени, до них утворюються анти­тіла, що спричиняє хронізацію процесу.

Таким чином, у виникненні і про­гресуванні ХГ будь-якої природи важливу роль грає дефектна імунна відповідь організму на ушкодження клітин печінки.

Патоморфологія ХГ.

При хронічному гепатиті печінка зазвичай збільшена в розмірах, капсула її потовщена. В пізніх стадіях поверхня печінки стає нерівною і строкатою внаслідок розвитку вогнищевих регенеративних процесів. Мікроскопічна картина характе­ризується запальним процесом у перипортальних зонах, клітинною інфільтрацією з наступним проникненням запальних інфільтратів всере­дину печінкових часточок, нечіткістю меж печінкових часточок, вогни­щевими некрозами гепатоцитів, наявністю певного ступеня фіброзу.

Клінічна класифікація ХГ (Лос-Анжелес, 1994, з доп.).

І. За етіологією (генезом):

1. Вірусний ХГ (вказувати конкретний вірус гепатиту В, С, D, G).

2. Алкогольний ХГ.

3. Медикаментозно – індукований ХГ.

4. Токсичний ХГ (неалкогольного і немедикаментозного генезу).

5. Аутоімунний ХГ (з виділенням 1, 2, 3 типів):

1 – є антитіла (АТ) до ядер (анти-АNА) і/або гладких м’язів (анти-SMA);

2 – є АТ до печінково-ниркових мітохондрій І типу (анти-КLM-1);

3 – є АТ до т. зв. солюбілізованого печінкового антигену (анти-SLA).

6. Холегенний (біліарний, холестатичний).

7. ХГ змішаного ґенезу.

6. Криптогенний (неясного генезу) ХГ.

ІІ. Морфологічні стадії фіброзоутворення – за вираженістю фіброзу:

0 – фіброз відсутній;

1 – мінімальний перипортальний фіброз;

2 – помірний фіброз з перипортальними септами;

3 – виражений фіброз , без явищ цирозу

( 4 стадія фіброзоутворення – стосується сформованого цирозу печінки і до ХГ не відноситься ).

ІІІ. Ступінь гістологічної активності (важкості морфологічних змін) – на основі підрахунку т. зв. індексу гістологічної активності (ІГА) Кноделла.

Критерії ІГА :

• 1. Наявність і вираженість перипортальних некрозів гепатоцитів – від 0 до 10 балів.

• 2. Наявність і вираженість внутрішньодолькових фокальних некрозів та дистрофії гепатоцитів – від 0 до 4 балів.

• 3. Наявність і вираженість запального інфільтрату у портальній зоні – від 0 до 4 балів.

• 4. Ступінь фіброзу – від 0 до 4 балів (див.ІІ).

Поділ ХГ за ступенем гістологічної активності :

1. ХГ з мінімальною активністю ( при ІГА = 1 – 3 бали).

2. ХГ з малою активністю ( ІГА = 4 – 8 балів).

3. ХГ з помірною активністю ( ІГА = 9 – 12 балів ).

4. ХГ з вираженою активністю ( ІГА = 13 – 18 балів).

Пункти ІІ – ІІІ класифікаційних критеріїв застосовуються при наявності гістологічного дослідження біоптату печінки.

IV. За ступенем клініко – біохімічної активності:

1. ХГ з мінімальною активністю ( АлАТ < трикратної норми).

2. ХГ з помірною активністю ( АлАТ = 3 – 5 норми).

3. ХГ з вираженою активністю ( АлАТ > 5 норм).

Примітка:

• Поширений клінічний термін «персистуючий гепатит» слід формально відносити до ХГ з мінімальною активністю, оскільки клінічно персистуючий ХГ з нормальним рівнем трансаміназ морфологічно, як правило, характеризується мінімальною гістологічною активністю та відсутністю фіброзу.

• Неспецифічний реактивний гепатит ( шифр К_{75. 2.}) є тимчасовою вторинною доброякісною гіпертрофією печінки і не відноситься до ХГ.

• При наявності ХГ з помірною або вираженою активністю деякі автори вказують і функціональний діагноз – ступінь (І – ІІІ) гепатоцеллюлярної недостатності (ГЦН).

Приклади формулювання діагнозу

І. З морфологічними даними:

1. Хронічний вірусний гепатит С, 2 стадія (з помірним фіброзом), помірний ступінь важкості (ІГА=10). ГЦН II cт.

2. Хронічний аутоімунний гепатит 1-го типу з вираженим фіброзом і вираженою активністю (ІГА=15). ГЦН III ст.

ІІ. Без морфологічних даних:

Хронічний токсичний гепатит з мінімальною активністю.

Клініка і діагностика ХГ.

При оцінці скарг хворих і об’єктивних даних можна виділити ряд клінічних синдромів, загальних для хронічних захворювань печінки (у т.ч. гепатитів).

1.Основні:

• абдомінально-больовий синдром;

• диспепсичний синдром, обумовлений як ураженням печінки, так і залученням у процес підшлункової залози, розвитком дисбактеріозу;

• синдром гепатомегалії (рідше – гепатоспленомегалії);

• астеновегетативний синдром, частіш за все обумовлений токсе­мією через недостатність функції печінкових клітин.

2. При більш важкому перебігу хвороби – можливе приєднання наступних (додаткових) синдромів:

• геморагічний синдром;

• лихоманковий синдром: періодична або тривала лихоманка нез'ясованої етіології;

• шкірно-жовтяничний синдром: свербіння шкіри, темна сеча, світлий кал, жовтуха, дерматит;

• суглобовий синдром.

.

Особливістю больового синдрому є наявність постійного або періо­дичного тупого ниючого болю або відчуття важкості в правому підре­бер'ї, які посилюються після погрішності в дієті (вживання жирних, сма­жених страв), прийому ліків, фізичного навантаження. Біль у правому підребер'ї може бути пов'язаний з розтягненням печінкової капсули при збільшенні печінки, перигепатитом, злуковими процесами між печінкою і парієтальною очеревиною, ураженням позапечінкових жовчних шляхів, голівки підшлун­кової залози.

Диспепсичний синдром характеризується:

• нудотою,

• сухістю і гірко­тою в роті,

• зниженням апетиту,

• нестійкістю стільця,

• здуттям живота.

Він може бути пов'язаний із зниженням концентрації жовчних кислот у жовчі, моторними порушеннями 12-палої кишки з розвитком дуодено­стазу і дисбіозу кишечнику. Дуоденальна гіпертензія призводить до застою жовчі і панкреатичного секрету, закиду інфікованого дуоде­нального вмісту в біліарні і панкреатичні протоки, розвитку дискінезій і запальних процесів. Наявність мікробів у 12-палій кишці сприяє руйну­ванню травних ферментів, розвитку бродильної і гнильної диспепсії і дис­бактеріозу кишечнику, що супроводжується порушенням процесів трав­лення, всмоктування, посиленням інтоксикації, наростанням астенове-гетативного синдрому, додаткового функціонального навантаження на печінку. Дуоденальна гіпертензія сприяє виникненню гастродуоденаль-ного рефлюксу, розвитку гастриту і виразки шлунка.

Гепатомегалія при ХГ пов'язана з клітинною інфільтрацією органа, фіброзом. Нормальні розміри печінки по Курлову: по білягрудинній лінії між верхньою і нижньою межами (перкуторно) -10-12 см, по правій серединноключичній лінії 9-11 см, по передній паховій лінії- 8-10 см, ліва межа печінки не виходить за ліву білягрудинну лінію. У хворих хронічним гепатитом печінка збільшена звичайно рівномірно, ущільнена, болюча при пальпації; поверхня печінки гладенька. Незначне збіль­шення селезінки спостерігається у 10-25 % хворих хронічним гепатитом.

Астеновегетативний синдром:

• виявляється слабістю, зниженням пра­цездатності,

• підвищеною стомлюваністю,

• знервованістю, депресією.

Геморагічний синдром (обумовлений порушенням білковосинтезуючої функції печінки - порушенням синтезу факторів згортан­ня крові, а також зниженням кількості тромбоцитів, ламкістю судин):

• проявляється наявністю геморагій на тілі,

• ра­нимістю ясен,

• носовими кровотечами тощо.

Лихоманка пояснюється імунними зсувами, лізисом печінкових клітин, кишковою ендотоксемією, пов'язаною з дисбактеріозом кишечника, зниженням фагоцитарної функції печінки, приєднаними інфекційними ус­кладненнями.

Жовтяниця пояснюється збільшенням вмісту білірубіну, як кон'югованого, так і некон'югованого. Вона чітко проявляється при рівні загального білірубіну сироватки вище 35,0 мкмоль/л. При рівні білірубіну 22-24 мкмоль/л констатується прихована жовтуха.

Суглобовий синдром обумовлений імунними порушеннями і відкла­денням імунних комплексів у судинах і синовіальних оболонках суглобів, розвитком дистального остеопорозу.

Лабораторні методи дослідження.

В загальному аналізі крові не­рідко відзначається анемія, що при активному процесі може сполучати­ся з лейкопенією, лімфоцитопенією. При появі лейкоцитозу, особливо з нейтрофільозом і паличкоядерним зсувом, необхідно виключити приєднан­ня інфекційного ускладнення, частіш за все холангіту.

В аналізі сечі може бути збільшення вмісту уробіліну і поява жовчних пігментів, при важко­му перебігу захворювання може спостерігатися невелика протеїнурія, мікрогематурія.

Найбільш важливе значення в діагностиці захворювань печінки, особ­ливостей їх перебігу і ступеня важкості мають біохімічні дослідження крові, які об'єднуються в біохімічні синдроми:

• цитолітичний синдром: підвищення активності аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), переважно ЛДГ4-5, глутаматдегідрогенази (ГДГ), вмісту феритину і сироваткового заліза, збільшення вмісту загального прямого білірубіну. При цьому активність цитозольних ферментів (АлАТ, ЛДГ) підвищується вже при помірно вираженому процесі, збільшення активності мітохондріальних фер­ментів (АсАТ, ГДГ) свідчить про більш виразний некроз печінкових клітин;

• імуно-запальний синдром: гіпергаммаглобулінемія, гіпер- і дисімуноглобулінемія, підвищення показників тимолової проби (в нормі 0-4 од.) та інших білково-осадових проб, збільшення ШОЕ, СRP, серомукоіду, зміна активності і кількості Т- і В-лімфоцитів і їх субпопуляцій (у т.ч. зростання рівня імуноглобулінів), при аутоімунних явищах - виявлення антиядерних антитіл, антитіл до мікросом печінки і нирок, до розчинних печінкових антигенів;

• синдром печінкової(печінковоклітинної) недостатності (недостатності синтетичної функції печінки):, зниження вмісту в крові загального білка, альбумінів, протромбіну, фібриногену, трансферину, ефірів холестерину, β-ліпопротеїдів, порушення глікогеноутворення в печінці (навантажувальні проби з глюкозою і галактозою), зниження активності інкреторних фер­ментів (холінестерази, церулоплазміну); збільшення некон'югованого білірубіну.

• синдром холестазу: різке підвищення рівня загального та кон'югованого біліру­біну, жовчних кислот, холестерину, (3-ліпопротеїдів, збільшення активності екскреторних ферментів (лужної фосфатази, 5-нуклеотидази, у-глютаміл-транспептидази).

Серологічні маркери вірусного ґенезу ХГ та його активності.

У клінічній практиці діагноз хронічного вірусного гепатиту В підтвер­джується серологічними маркерами, до яких відносяться:

• НВsАg- поверхневий антиген НВV;

• Анти-НВs - антитіла до НВsАg;

• НВеАg - навколосерцевинний антиген;

• Анти-НВе - антитіла до НВеАg;

• НВсАg - серцевинний антиген;

• Анти-НВс - антитіла до НВсАg класів IgM та IgG;

• НВV-DNА - ДНК НВV та деякі інші.

Серологічні маркери хронічного вірусного гепатиту С:

• Анти-HCV - антитіла класів IgM та IgG до HCV;

• РНК HCV.

У фазу реплікації HBV знаходять:

НBsAg, HBeAg, анти-HBc-IgM, анти-HBc-IgG, ДНК HBV.

При наявності HBeAg-негативного (мутантного) штаму вірусу гепатиту B – HBeAg відсутній, інші маркери фази реплікації в наявності.

Уфазу інтеграції HBV знаходять:

НBsAg, анти-HBc-IgG; появляється анти-HBе-IgG та зникає HBeAg.

Уфазу реактивації НСV знаходять:

значний рівень РНК HСV; анти-HCV-IgM.

У латентну фазу життєдіяльності HСV знаходять:

незначний рівень РНК HСV; є анти-HCV-IgG, анти-HCV-IgM – відсутні.

Інструментальні методи дослідження.

Ультразвукове дослідження виявляє збільшення розмірів печінки, нерівний край, неоднорідність структури через наявність дрібновогнищевих ущільнень, іноді розширення печінкових вен, може бути збільшення селезінки.

Радіонуклідне дослідження печінки дозволяє судити не тільки про анатомо-топографічні особливості органа, але і про його функцію. У ході дослідження визначається час напівперіоду кліренсу крові (Т 1/2), час досягнення максимальної концентрації в паренхімі (Т_макс) і час напівпері­оду екскреції з печінки (Т 1/2_скс) У здорових людей при введенні бен­гальського рожевого ці параметри складають відповідно 3,26 і 129 хв. У хворих гепатитом ці показники збільшуються, що свідчить про вповіль­нення обмінних процесів у печінці. Сцинтиграфія з колоїдним золотом виявляє збільшення розмірів пе­чінки, як правої, так і лівої частки, нерівномірність розподілу ізотопу, може бути накопичення препарату в селезінці.

Біопсія печінки з наступним дослідженням біоптату дозволяє вия­вити ознаки, характерні для морфологічної картини хронічного гепатиту, визначити індекс гістологічної активності і виразність фіброзу.