Возможные причины персистенции hbv и hcv

Дисбаланс продукции цитокинов, синтезируемых Th и Th2

Нарушение презентации антигенов вируса антиген-представляющими клетками

Синусоидные, или непаренхиматозные, клетки

Эндотелиальные клетки синусоидов

Звездчатые клетки Ито

Купферовские клетки печени

Основа воспалительной реакции

Вырабатывают (экспрессируют) цитокины

и экспрессируют провоспалительные ЦК

и являются мишенью "цитокиновой атаки"

Экзогенные лимфоциты

Циркулирующие макрофаги

"прилипают" к синусои-дальному эпителию

проникают в паренхиматоз-ное пространство

дополнительно высвобождают провоспалительные цитокины

Локальное высвобождение провоспалительных цитокинов вызывает

активацию синусоидальных клеток и экспрессию ими адгезионных молекул

мобилизацию циркулирующих лейкоцитов

индуцирует и стимулирует воспаление путем активации клеточно-опосредованного иммунитета

Белковые и полипептидные продукты активированных клеток иммунной системы

ЦК с клетками продуцентами

формируют регуляторную систему цитокиновую сеть

Минимум системных проявлений в состоянии покоя

Постоянная готовность к интенсификации в ответ на активацию ключевых клеточных компонентов

Многоуровневые взаимосвязи

Быстротечность действия

Плейотропность влияний на различные биологические системы макроорганизма

Аауто- и паракрин-ная регуляция

Короткодистантность действия

Каскадность при активации продукции отдельных цитокинов

Суммация результатов на системном уровне

Локальность эффектов

Каскадность вызываемых эффектов

Дублирование и перекрывание эффектов отдельных компонентов сети для ↑ надежности

Система цитокинов – соединительное звено иммунной, нервной и эндокринной систем

Вырабатываются различными клетками по морфологии и активности

Имеют клеточные мишени, которые циркулируют через локальные зоны

Лишены специфичности по отношению к конкретному антигену

Мигрируют, активируются и системно распределяются в обширных массивах клеток

Вырабатываются в том числе и в ответ на антигенную стимуляцию

Вызывают универсальные позитивные эффекты при нормальной продукции

При инфекционном процессе цитокиновая сеть резко активируется

Вызывают тяжелую системную патологию при избыточной активации цитокиновой сети

Реализуют механизмы естественной резистентности

Сначала в месте внедрения патогена (местная воспалительная реакция)

При их неэффективности - на системном уровне (системный острофазный ответ)

ИЛ-1

Эндогенный биологически активный медиатор неспецифического действия

Первый включается в защитную реакцию организма при вирусной инфекции

Активирует Т- и В-лимоциты, усиливает их цитотоксические свойства

Инициирует синтез ФНО- и других цитокинов

ИЛ-2

Продуцируется CD4лимфоцитамиТН0 и ТН1 в ответ на антигенную стимуляцию

Продуцируется CD4 под влиянием активационного сигнала со стороны IL-1

Регулирует функциональную активность моноцитов,гранулоцитов

Регулирует экспрессию на клеточных мембранах рецептора IL-2 (IL-2R)

Регулирует экспрессию на Мбр других молекул и рецепторов клеточной адгезии

Регулирует продукцию самого IL-2, IFN-gamma и других цитокинов

Активирует процессы пролиферации и дифференцировки Т-ЛФ, В-ЛФ, NK, Т-хелперов

ИЛ-4

Противо-воспалительный цитокин, ограничивает воспаление

Активирует гуморальный иммунитет

ФНО-

Многофункциональный цитокин с выраженной плейотропностью

Ключевая роль в местных и общих, системных патологических процессах

Регуляция интенсивности воспаления и иммунного ответа

Активация Т-ЛФ, В-ЛФ, NK в осуществлении гепатотоксических эффектов

Активация апоптоза поврежденных (в том числе вирусами) клеток

Fas-R

Экспрессия Fas-R на мембране ГепЦ индуцируется провоспалительными цитокинами

Особенно на мембране гепатоцитов, инфицированных вирусами В и С

При этом увеличивается количество молекул Fas-L на Т-ЛФ и NK- лимфоцитах

Апоптоз может быть результатом воздействия вируса или иммунной реакции

Запуск процессов апоптоза при проникновении в ГепЦ вируса – механизм защиты

В мертвой клетке репликация вируса становится невозможной

Даже в здоровой печени ИЛ-15, ИЛ-18, ФНО-, ИФН- больше, чем в периферических клетках

Повышенная готовность к апоптозу гепатоцитов в случае возникновения их повреждений, например, при инфицировании вирусом

Повреждения печени обусловлены иммунологическими реакциями хозяина, направленными против вирус-инфицированных клеток печени

а также действием воспалительных цитокинов

У пациентов с острым самоограничивающимся гепатитом В в периферической крови

мощный поликлональный и мультиспецифический ответ цитотоксических (CTL) и хелперных T-клеток (Th) на HBV

У больных с хронической формой инфекции

иммунный ответ слабый, антиген-рестриктированный или вообще не выявляется

Т-клеточный ответ играет основную роль в элиминации вируса

При хроническом

гепатите В

продукция Th1 цитокинов (-IFN) вслед за антигенной стимуляцией Т-клеток на периферии очень слабая или отсутствует

При острой

HBV-инфекции

продукция Th1 цитокинов (-IFN) вслед за антигенной стимуляцией Т-клеток на периферии выраженная

Активация Т-клеточного ответа преимущественно по Th1 пути

эффективная стратегия, способствующую избавлению от хронической HBV-инфекции