- •Интерферон и изменение интерферонового статуса
- •Гуморальный иммунный ответ: с цитоскелетом реагируют
- •Цирроз печени в, обусловленный нВеАд-положительным типом нвv
- •НВеАg-отрицательный хгв( нВеАg-)
- •Цитотоксические лимфоциты (цтл)
- •Возможные причины персистенции hbv и hcv
- •Система мононуклеарных фагоцитов (смф)
- •Гепатоциты
- •Цитокины
- •Особенности цитокиновой сети
- •Цитокины в системе иммунореактивности
- •Цели лечения хронической нвv-инфекции
- •Для лечения хгв используют три группы препаратов
- •Лечение нВеАg-
- •Эффекты тимозина α1
- •Иммунотерапия хвг
- •Лечение и профилактика гцк
- •Лечебные вакцины
- •Возможные альтернативные методы лечения хронического гепатита в
НВV | |||||||
Ежегодно инфицируется |
1 млн жителей Европы |
200 тыс. населения в США | |||||
Сейчас в мире |
2 млрд инфицированных |
носителей вируса 500 млн | |||||
Смертность |
2 млн ежегодно |
| |||||
Распространенность |
от 0,1% в странах Запада |
до 20% в Азии и Африки | |||||
Осложнения |
часто цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома | ||||||
Причины персистирования вируса гепатита В | |||||||
дисбаланс между Тh1 и Тh2 субпопуляциями Т-лимфоцитов | |||||||
активизация гумо-рального иммунитета |
подавление цитотоксическо-го клеточного ответа на V |
торможение лизиса инфи-цированных гепатоцитов b | |||||
Исходы острого гепатита В у взрослых | |||||||
Спонтанное и полное выздоровление у 95% |
(3-5%) HBV-инфицированных - хронические носители поверхностного антигена (HBsAg), маркера хронической инфекции | ||||||
Исходы острого гепатита В у детей | |||||||
90% детей становятся хронически больными хронической HBV-инфекцией и носителями поверхностного антигена (HBsAg), маркера хронической инфекции |
70%-хроничес-кое заболевание печени |
30% здоровые носители | |||||
Единственный способ терапии, оказывающий стойкий эффект - | |||||||
систематическое лечение интерфероном-, “отвечает” на лечение только 1/3 пациентов |
HBV
Нецитопато-генный вирус |
Повреждение печени иммуноло-гическими реакциями хозяина, которые |
направлены против вирус-инфицированных клеток печени | ||
Хелперные T-лимфоциты (Th) |
Цитотоксические лимфоциты (CTL) |
Активация Т-клеточного ответа преимущественно по Th1 пути (клеточный) |
Сложные взаимодействия между вирусом и хозяином
Нецитопатический Vir |
Иммунный ответ |
играет главную роль в патогенезе заболевания | ||||||||
ответ Т-клеток на вирусные антигены |
лежит и в основе механизма клиренса V |
и в основе патогенеза ХГВ | ||||||||
После опознавания вирусного антигена | ||||||||||
специфичные CD8+ цитотокси-ческие Т-лимфоциты супрессоры |
CD4+ Т- хел-перы индукторы |
могут ингибировать репликацию HBV в печени, секретируя ИФНγ | ||||||||
натуральные киллеры (NK) |
секретируют цитокины | |||||||||
Острый самоограничивающийся гепатит В характеризуется | ||||||||||
Т-клеточный ответ: бурный |
Т-хелперный ответ | |||||||||
поликлональный |
мультиспецифический |
цитотоксический | ||||||||
У хронических носителей | ||||||||||
Иммунный ответ |
слаб или неопределяем |
неспособен элиминировать вирус | ||||||||
Нет вирусной эрадикации |
Нет элиминации зараженных ГЦ | |||||||||
Выявляется ряд иммунологических аномалий | ||||||||||
Отсутствие экспрессии HBV антигена |
Дефектная презентация HBV антигена молек. ГКС | |||||||||
Гепатоцеллюлярная карцинома, |
экспрессирует HBsAg на поверхности клеток | |||||||||
ассоциированная с HBV |
HBsAg ассоциирован с опухолью | |||||||||
Индукция иммунной регуляции для HBV антигенов | ||||||||||
модулирует противоопухолевый иммунный ответ, подавляя рост ГЦК |
эффект опосредован усилением анти–HBV специфичного Т-клеточного иммунитета |
Характеристика иммунного статуса - определение субпопуляций лимфоцитов
Метод проточной цитометрии лазерным цитофлуориметром | ||||
для мечения поверхностных антигенов лимфоцитов используются моноклональные антитела | ||||
CD3 (общий АГ Т-ЛФЦ) |
CD4 (АГ Т-индукторов/хел-перов) |
CD8 (АГ супрессоров/киллеров) |
CD57 (АГ естественных природных киллеров) |
CD20 (АГ В-ЛФЦ) |
Интерферон и изменение интерферонового статуса
Один из ведущих факторов естественной резистентности организма | |||
формируют защитный барьер на пути вирусов намного раньше, чем специфичные защитные реакции иммунитета |
стимулирует клеточную резистентность |
делает клетки непригодными для размножения вирусов | |
у больных дельта инфекцией депрессия системы интерферона |
показатели интерферонового статуса хуже, чем у больных с HCV и HBV инфекцией |
Гуморальный иммунный ответ: с цитоскелетом реагируют
АТ гладкомы-шечные (SMA) |
АТ к звездчатым эпите-лииоцитам (SECA) |
АТ к тимическим ретикулярн. клет. (TRA) |
АТ к перитимо-цитам (PTA) | ||
Распознают антигены ядра и ядерной пластинки | |||||
АТ антинуклеарные (ANA) |
АТ антиламининовые (anti-laminin C) | ||||
Антитела против антигенов эндоплазматической сети | |||||
АТ печеночно-почечные (LKM) |
LKM-3 реагирует с УДФ глюкуронил-трансферазой | ||||
Противопеченочные антитела к мембранам гепатоцитов (мембранные антитела - ПМА) |
Цирроз печени в, обусловленный нВеАд-положительным типом нвv
Прогностические факторы развития ЦП при ХГВ | |||
наличие НВеАg в сыворотке (НВеАg+) |
высокий уровень АЛТ |
старший возраст | |
Пятилетняя выживаемость при компенсированном ЦПВ выше у НВеАg-больных 97% | |||
Прогностический фактор положительного ответа |
исходный уровень АлАТ х 5 раз | ||
НВеАg-сероконверсия 10% |
исходный уровень АлАТх2 раз |
НВеАg-отрицательный хгв( нВеАg-)
Нет НвеАg при позитивных тестах на НвsАg |
Мутация вируса в рге-соге регионе препятствует продукции НвеАg |
Исчезновение НвеАg или его сероконверсия не являются критерием эффективности лечения |
Схема иммунного ответа при вирусной инфекции
Вирусная инвазия вызывает активацию неспецифического иммунитета | |||
активацию неспецифического иммунитета (клеточного и гуморального) | |||
Система комплемента |
Макрофаги |
NK-клетки |
Цитотоксические лимфоциты |
Цитотоксические лимфоциты (цтл)
ЦТЛ распознают находящиеся на поверхности ГепатоЦита антигены вируса |
ЦТЛ разрушают клетки, экспрессирующие определенные антигены вируса |
Пролиферация специфических клонов ЦТЛ |
Т-хелперы (Th)
Распознают антиген вируса на поверхности антиген-представляющих клеток |
Рецепторное взаимодействие Th с антигеном служит пусковым сигналом для пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов в Th 1-го и 2-го типов (ThI и Тh2) | |
Тh1 |
Тh2 | |
Активируют клеточный иммунитет |
Активируют гуморальный иммунитет | |
Активируют ЦТЛ и макрофаги |
↑ дифференцировку В-ЛФ в плазматические клетки | |
↑ фагоцитоз и разрушение инфицированных клеток |
↑ секрецию плазматическими клетками вируснейтрализующих антител | |
Ведущая роль в элиминации вирусов реакции клеточного иммунитета |
При ХГВ преобладают реакции гуморального иммунного ответа |