127. Молекулярный и гемодинамические механизмы антигипертензивного действия лозартана, брадикинина.

А. Лозартан - селективный блокатор АТ₁-рецепторов (препятствует действию АТ II на АТ₁-рецепторы):

а) снижает повышенное АД за счет:

• вазодилатации

• уменьшения освобождения альдостерона и катехоламинов

• уменьшения реабсорбции натрия и воды

• уменьшения секреции альдостерона, вазопрессина, эндотелина, норадреналина

б) улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии

в) уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшает показатели центральной гемодинамики при ХСН

г) снижают пролиферативный эффект АТ II на ГМК сосудов, фибробластов, кардиомиоциты

д) способен проникать через ГЭБ и уменьшать выброс НА, блокируя пресинаптические АТ₁-рецепторы.

е) предполагается влияние на АТ₂-рецепторы, которые вызывают вазодилатация и подавление пролиферации ГМК через повышенный синтез оксида азота (NO) и брадикинина.

Объяснение: высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ₁-рецепторами на клетках ЮГА (когда АТ₁- рецептор стимулируется, ренин ингибируется). Блокада этих рецепторов препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, это приводит к генерации большего количества АТII, который в условиях блокады АТ₁-рецепторов стимулирует АТ₂ – рецепторы.

Б. Брадикинин – естественный вазодилататор, который в норме деградирует под действием АПФ.

а) непосредственно вызывает дилатацию периферических сосудов

б) вызывает высвобождение эндотелиального релаксирующего фактора NO и PGE₂.

128. Перечислите β-блокаторы, применяемые для лечения артериальных гипертензий.

Пропранолол, бетаксолол, метопролол, ацебуталол, бисопролол, небиволол.

129. Механизм антигипертензивного действия β-блокаторов.

1) уменьшение симпатических влияний на сердце → отрицательный инотропный (уменьшение сократимости миокарда) и хронотропный (уменьшение ЧСС) эффекты, снижение сердечного выброса

2) торможение секреции ренина

3) перестройка барорефлекторной дуги аорты и каротидного синуса (повышение чувствительности)

4) уменьшение высвобождения НА из окончаний постганглионарных нервных волокон в результате блокады пресинаптических β₂-адренорецепторов

5) стимуляция высвобождения вазодилатирующих веществ (NO, PGE₂, РGI₂)

6) модуляция работы сосудодвигательного центра (блокада β₂-адренорецепторов приводит сначало к преобладанию вазоконстрикторных влияний и повышению тонуса сосудов, но в дальнейшем тонус сосудов возвращается к норме или снижается в результате обратных ауторегуляторных реакций).

130. Назовите критерии выбора β- блокаторов.

• селективность

• внутренняя симпатомиметическая активность

• дополнительная артериолярная вазодилатирующая активность

• продолжительность действия

• влияние на липидный и углеводный обмен

• гидро- и липофильность

• степень выраженности β-адреноблокирующей активности

131. Перечислите фармакологические эффекты β-адреноблокаторов: связанные с блокадой β1- рецепторов, β-2 рецепторов и другими механизмами.

а) связанные с блокадой β₁-адренорецепторов:

• снижение автоматизма синусового узла, уменьшение ЧСС

• снижение возбудимости

• замедление AV проводимости

• снижение сократимости, уменьшение МОК

• снижение потребность миокарда в кислороде

• подавление стимулирующего влияния катехоламинов на сердце при физической и психоэмоциональной нагрузке

• гипотензивный эффект

• нормализация сердечного ритма при наджелудочковой тахикардии и мерцании предсердий

• ограничение зоны ишемии миокарда при инфаркте

• уменьшение продукции ренина в почках

б) связанные с блокадой β₂-адренорецепторов:

• уменьшают ЧСС, сократимость миокарда, снижают АД

• уменьшают потребность миокарда в кислороде (за счет снижения сократимости), стабилизируют лизосомальные мембраны и повышают устойчивость кардиомиоцитов к ишемии

• снижают активность эктопических очагов возбуждения в сердце

• вначале использования – повышение тонуса сосудов, затем – снижение до или ниже нормы.

• угнетают агрегацию тромбоцитов, способствуют лучшей отдаче кислорода эритроцитам

• усиливают ритмическую и сократительную активность миометрия

• повышают тонус ГМК бронхов, нижнего сфинктера пищевода, усиливают моторику ЖКТ

• расслабляют детрузор мочевого пузыря

• некоторые адреноблокаторы тормозят образование активных форм тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей

в) повышается уровень ТАГ и снижается концентрация холестерина ЛВП (через β₃-адреноблокаторы)