ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ семёнов

661

рии стран СНГ среди “здоровых” носителей HBsAg наибольшая частота (10-20%) обнаружения антител к вирусу гепатита Д выявлена в Молдове, Казахстане, Средней Азии. В европейской части России частота выявления антител к вирусу составляет 1,2-5,5%.

Источником инфекции являются больные острым и хроническим гепатитом Д, вирусоносители, а также носители антител к вирусу гепатита Д, так как известно, что у таких лиц одновременно можно обнаружить РНК вируса гепатита Д. Передача инфекции происходит так же, как и при ГВ (парентеральным, половым путем, от матери плоду).

К дельта -инфекции восприимчивы носители НВвируса («здоровые» носители HbsAg) и больные хроническим ГВ. Дельтаинфекция возникает как спорадически, так и в виде вспышек.

Патогенез

Инфекционный процесс, обусловленный вирусом гепатита Д, проявляется прежде всего появлением НД-Ag в крови. Дельта -антигенемия может быть кратковременной или продолжительной, в зависимости от того, как происходило инфицирование и имеется ли интегрирование НВвируса в геном гепатоцита.

Клиника

Различают острое, затяжное и хроническое течение дельтаинфекции. Характер ее течения лимитируется продолжительностью НВsантигенемии: по мере ее истощения прекращается и синтез вируса гепатита Д и завершается дельтазависимый патологический процесс.

Дельтаинфекция развивается в виде коинфекции или суперинфекции. При коинфекции происходит одновременное заражение вирусом гепатита В и вирусом гепатита Д у лиц, не болевших ранее НВV - инфекцией (не имеющих до инфицирования маркеров НВV - инфекции). В этом случае развивается острый (ГВ+ГД) гепатит с появлением серологических маркеров сразу двух острых инфекций. При коиинфекции гепатит обычно бывает острым и заканчивается выздоровлением.

При суперинфекции НДV - инфекция наслаивается на текущую НВVинфекцию у здоровых носителей HBsAg, у реконвалесцентов ГВ, у больных хроническим ГВ. При этом развивается клиника острого вирусного гепатита дельта, сопровождающегося появлением антител к дельтаан- тигену. При суперинфекции течение дельтаинфекции определяется продолжительностью персистенции НВV. Поскольку при хронической НВV - инфекции (у носителей HBsAg, больных хроническим ГВ) в клетках печени постоянно нарабатывается большое количество HBsAg, вирус гепатита Д попадает в очень благоприятные условия для своей репликации. Такое течение болезни приобретает особую опасность и непредсказуемость.

Во-первых, в этих условиях высока вероятность возникновения фульминантного гепатита, так как при диффузном поражении гепатоцитов НВвирусом наслоившийся дельтавирус может быстро поразить всю па-

662

ренхиму печени с развитием массивного некроза печени в результате прямого цитопатического действия НДV на гепатоциты.

Во-вторых, у больных хроническим ГВ при наслоении НДV очень велика вероятность прогрессирования патологического процесса в печени с быстрым развитием хронического активного гепатита и цирроза печени. При суперинфекции выявляют маркеры острой НДV - инфекции и маркеры НВVинфекции в зависимости от ее стадии. Следует отметить, что дельтавирус может оказывать супрессивное (подавляющее) действие на репликацию НВV, поэтому титр HBsAg и других маркеров НВV - инфекции может снижаться, в том числе и до не выявляемого с помощью используемых в практическом здравоохранении методов уровня.

Принято считать, что все случаи острого ГД клинически выражены и протекают тяжелее, чем ГВ. Инкубационный период при коинфекции может составлять всего 4-5 дней, при суперинфекции он длится 3-7 недель. Клинические проявления преджелтушного периода при ГД подобны ГВ, но он обычно короче, чем при ГВ, и протекает более остро и бурно. При суперинфекции и преджелтушном периоде могут быть проявления отечноасцитического синдрома. Желтушный период характеризуется нарастанием симптомов интоксикации, значительным (в результате массивного цитолиза гепатоцитов) повышением активности трансаминаз, гипербилирубинемией.

Для острого ГВ+ГД - гепатита, то есть для коинфекции, характерно бифазное течение заболевания с двумя пиками повышения уровня трансаминаз, билирубина и клиническим ухудшением. Первая волна связана с активной репликацией и экспрессией НВвируса. Вторая волна связана с началом репликации НДV. Интервал между этими волнами составляет 1532 дня. Соответственно, первая волна будет сопровождаться появлением маркеров активной репликации НВвируса, вторая волна - маркерами репликации НДвируса.

При остром ГД, развивающемся у носителей HBV, то есть при суперинфекции, симптоматика желтушного периода подобна ГВ, что создает трудности в клинической диагностике. Характерны гепатоспленомегалия, ранние признаки хронизации, нарушение белково-синтетической функции печени. Период реконвалесценции длительнее, чем при ГВ. В течение нескольких месяцев сохраняются слабость, утомляемость.

Исходы коинфекции: полное выздоровление при остром циклическом течении ГВ+ГДгепатита с полной элиминацией вирусов; фульминантный гепатит с развитием печеночной комы на 4-5 -й день желтухи и летальным исходом; развитие хронического ГВ+ГД - гепатита (в 1-3 % случаев).

Исходы суперинфекции: развитие хронического ГД у 70-80 % переболевших с быстрым прогрессированием в цирроз; развитие фульминантного гепатита (в отличие от ВГВ+ВГД-гепатита, развитие печеночной ко-

663

мы при этом не всегда приводит к летальному исходу); полное выздоровление (редко).

Хронический дельта-гепатит не имеет клинических симптомов, строго характерных только для этого заболевания. Основные симптомы - выраженная слабость, вторичные печеночные знаки (крупные “звездочки” на лице, спине, плечевом поясе, пальмарная эритема), увеличение печени и селезенки (часто в большей степени, чем печени). Характерным для хронической НДV - инфекции являются “немотивированные” ознобы с повышением температуры до 38-39ºС в течение 1-3 дней без катаральных явлений, с ферментативным обострением и умеренной желтухой, частый отеч- но-асцитический синдром. Заболевание имеет волнообразное течение с чередованием периодов обострений и ремиссий, что заставляет пациента часто обращаться к врачу. У части больных возможна длительная клиниколабораторная стабилизация процесса.

Имеются различия в течении и исходах хронического гепатита дельта в зависимости от уровня репликации НДV и HBV. У больных с активной репликацией НДV и отсутствием или низким уровнем репликации НВV (в крови тестируется HBsAg, анти-НДV IgM, анти-НВе) чаще развивается тяжелое поражение печени - с выраженной степенью активности процесса, с формированием цирроза. У лиц с активной репликацией НДV и HBV (в крови тестируется HBsAg, антиНДV IgM, анти НВс IgM, HBeAg) преобладает хронический гепатит с умеренной степенью активности. Неблагоприятный исход хронического ГД наблюдается значительно реже у лиц, в крови которых тестируются маркеры активной репликации только НДV, в отличие от лиц с одновременной активной репликацией НДV и HBV.

Причиной летальных исходов при хроническом ГД являются декомпенсация цирроза печени с развитием поздней печеночной комы, кровотечение из варикозно расширенных вен, цирроз-рак.

Механизм хронизации дельтаинфекции точно не установлен. Его связывают с дефектами и особенностями иммунобиологического реагирования. При этом создаются беспрецедентно благоприятные условия для потенцированного воздействия НВV, способного интегрировать (встраиваться) в геном гепатоцита, и для НДV, обладающего прямым цитопатическим действием. В результате этого процесс в печени принимает тяжелое прогредиентное течение вплоть до развития массивного некроза печени и быстрого развития цирроза.

Диагностика

При остром ГД антиген вируса циркулирует в крови недолго, хотя в гепатоцитах может продолжаться его синтез. При хроническом ГД антигены вируса могут быть выявлены как в гепатоцитах (при биопсии), так и в сыворотке крови в течение длительного времени.

664

РНК вируса гепатита Д определяется в гепатоцитах и сыворотке крови параллельно с антигеном вируса и некоторое время после его исчезновения. Обнаружение РНК-НДV в крови больных ГД свидетельствует об активной репликации вируса и коррелирует с наличием дельтаантигена в печени.

Антитела к дельтавирусу класса IgM (также маркер активной репликации НДV) впервые обнаруживаются в остром периоде на 10 - 15-й день заболевания и сохраняются в течение последующих 2,5 - 3 месяцев. В период обострения хронического ГД регистрируется повышение титров антиНДV IgM (1:105-1:106), а в периоды ремиссий - их снижение.

Антитела к дельта - вирусу класса IgG (анти-НДV IgG) при острой дельтаинфекции появляются на 5 - 9-й неделе заболевания, циркулируют в течение нескольких месяцев. При коинфекции титр анти-НДV (суммарных антител) обычно не превышает 1:103, тогда как при суперинфекции анти - НДV обнаруживается в более высоких титрах. Этот показатель является одним из лабораторных критериев дифференциации ко- и суперинфекции дельтавирусом. У больных хроническим ГД анти-НДV выявляются постоянно в высоких титрах.

Лечение

Лечебная тактика при ГД такая же, как и при ГВ, в зависимости от тяжести течения и стадии болезни. В связи с прямым цитопатическим действием дельтавируса применение кортикостероидов противопоказано. Лечение препаратами интерферона сдерживает прогрессирование дельтаинфекции. В лечении данной категории больных целесообразно использовать высокие дозы альфа-ИФН до достижения нормализации уровня аланиновой аминотрансферазы и затем продолжить терапию в течение 12 месяцев. К концу терапии биохимический и вирусологический ответ регистрируется у 50% пациентов, однако полного ответа на терапию удается достичь не более чем у 10% пациентов.

Профилактика

Комплекс мероприятий, направленных на снижение заболеваемости ГВ, одновременно ограничивает распространение ГД. Скрининг донорской крови на HBsAg сводит к минимуму риск посттранфузионного гепатита дельта, однако полностью его не исключает. Антитела к HBsAg (антиНВs), образовавшиеся в результате вакцинации против ГВ или результате перенесенной ранее НВV - инфекции, предохраняют от дельтаинфекции.

Неспецифическая профилактика – как при ВГВ и ВИЧ-инфекции (см.

выше).

Специфическая профилактика – вакцинация против ВГВ по обычной схеме (см. выше), т.к. в отсутствие ОВГВ либо ХВГВ вирус гепатита не может развиваться.

3.2.5. Гепатит С

665

Определение

Гепатит С (ГС) - антропонозная вирусная инфекционная болезнь с парентеральным механизмом передачи возбудителя, обусловленная вирусом гепатита С, характеризующаяся преимущественным поражением печени и внепеченочными проявлениями.

Этиология

Вирус гепатита С (HCV) явился первым вирусом, который удалось идентифицировать на основе характеристики последовательности нуклеотидов, задолго до его электронно-микроскопической визуализации. HCV представляет собой мелкий вирус с однонитчатой линейной РНК. Геном вируса кодирует структурные и неструктурные белки. К структурным, наряду с белками сердцевины, относят и гликопротеины оболочки. Неструктурную область представляет комплекс белков с ферментативной активностью. К каждому из этих белков, структурных и неструктурных, вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Вариабельность их соотношения определяет существование разных серотипов.

Таксономический анализ выявил принадлежность HCV к семейству Flaviviridae, представляя в нем третий самостоятельный род, отличный от первых двух (пестивирусы, флавивирусы). Существенной особенностью характеристики HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой замещаемости нуклеотидов. В результате образуется большое число разных генотипов. Они отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Особенно много генотипов HCV регистрируется в Африке и Юго-Восточной Азии. Это косвенно подтверждает существование HCV в этих регионах уже в течение нескольких столетий. Допускают, что в Европе и Северной Америке HCV появился позже, чему и соответствует существенно меньшее число разных генотипов.

Для клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV: 1a, 1b, 2a, 2b, 3a. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. Так, в Японии, на Тайване, частично в Китае, регистрируются преимущественно генотипы 1b, 2a, 2b. Тип 1b даже называет "японским". В США преобладает 1a - "американский" генотип. В Европейских странах преобладает генотип HCV 1a, в Южной Европе заметно возрастает доля генотипа 1b. В Республике Беларусь и России чаще регистрируется генотип HCV 1b, далее с убывающей часто-

той - 3a, 1a, 2a.

Таблица 149 Оценка эффективности противовирусной терапии

хронических гепатитов

666

ствии его нормализации через 12 недель после начала терапии дальнейшее лечение нецелесообразно).

Вторичные Наличие виремии (определение НСV-RHК либо НВV-ДНК методом цепной полимеразной реакции, а также НВеАg)

Генотип вируса гепатита С.

Положительная динамика гистологической картины печени, определенная методом парных биопсий с применением полуколичественного индекса активности.

Эпидемиология

HCV относится к антропонозным нетрансмиссивным кровяным вирусным инфекциям. Механизм заражения парентеральный, пути передачи множественные - искусственные и естественные. Допускают и иные, еще не установленные пути заражения HCV-инфекцией, в том числе - в виде аэрозоля, однако, такое предположение фактических подтверждений не имеет.

Источником инфекции являются больные гепатитом С, прежде всего, с хроническим течением, и хронические латентные носители HCV.

Существуют два основных пути передачи HCV: парентеральный и от матери к плоду. По оценкам экспертов, более 50% случаев HCV связаны с парентеральным механизмом передачи. Широкое использование гемотрансфузий до введения контроля за донорами способствовало распространению заболевания при использовании крови и ее препаратов. Очевиден риск передачи HCV через инъекционное оборудование. Большинство случаев гепатита С обусловлено несоблюдением санитарно-гигиенических правил наркоманами, вводящими наркотики внутривенно (повторное использование нестерильных шприцев и игл, нестерильная фильтрация вводимых препаратов и др.). Вполне вероятна возможность передачи HCV во время выполнения татуировки, при акупунктуре и любых повреждениях целостности кожных покровов нестерильными инструментами.

Описано несколько случаев профессионального заражения гепатитом С у медицинских работников с передачей HCV при случайных уколах использованными иглами, хотя такие случаи наблюдаются весьма редко по сравнению, например, с профессиональным заражением медработников вирусом гепатита В. Серологическое наблюдение за врачами и медсестрами, с которыми произошли такие несчастные случаи, показало, что сероконверсия при заражении ГС происходит относительно нечасто (от 0 % до 10%). Не имеется убедительных доказательств эффективности пассивной иммунопрофилактики после несчастного случая, поэтому особое внимание медицинские работники должны уделять соблюдению универсальных мер предосторожности и использованию индивидуальных защитных средств.

Результаты большинства исследований показывают, что имеется низкая вероятность передачи инфекции от женщины, у которой обнаружены антитела к вирусу гепатита С, к новорожденному ребенку. Принято считать, что хронический гепатит С может развиться примерно у 10% де-

667

тей, которые были рождены HCV - положительными женщинами. Степень риска резко возрастает при наличии у матери сопутствующей ВИЧинфекции. Пока остается неизвестным, в какое время осуществляется инфицирование плода или ребенка - в пренатальном периоде, во время родов или в постнатальном периоде. До настоящего времени отсутствуют убедительные выводы о частоте передачи HCV половым путем. Результаты большинства исследований, проведенных в странах Европы и Северной Америки, показали очень низкую распространенность гепатита С среди половых партнеров людей, инфицированных вирусом гепатита С (ГС).

Клиника

Отличительной особенностью ГС является многолетнее торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью остающееся нераспознанным, в дальнейшем бурно финиширующее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Такое течение инфекционного процесса индуцируют практически все генотипы вируса. Имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV - инфекции, вызванной генотипом 1b.

Многолетнее течение HCVинфекции можно разделить на три последовательные фазы - острую, латентную и реактивации.

Острый гепатит С. Острый гепатит регистрируется в 10-20% случаев. Инкубационный период составляет 7 - 8 недель с возможными колебаниями от 3 - 4 недель до 4 - 6 месяцев и больше. Клиническая симптоматика скудная. Самочувствие больных удовлетворительное, жалобы не возникают, сохраняется трудоспособность, желтухи нет. Соответственно, не возникает повода для обращения за медицинской помощью. Вместе с тем, при целенаправленном обследовании уже в эту фазу может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени, как правило, без сочетанного увеличения селезенки. Через 7-8 недель после заражения фиксируется первый пик повышения аланиновой аминотрансферазы (АлАТ), знаменующий окончание инкубации. Сероконверсия с появлением в крови специфических антител наступает позже. Сроки первичного выявления варьируют в широких пределах от 5 до 50 недель после заражения, в среднем - через 1520 недель. Это определяет значительную частоту отрицательных результатов индикации анти-HCV - до 10% у больных ГС с подтверждением диагноза обнаружением HCV-РНК.

Некоторые больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, снижение толерантности к пищевым нагрузкам, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Форма болезни чаще безжелтушная, реже с желтухой малой интенсивности (субиктеричность склер, слизистой неба, легкое окрашивание кожных покровов, транзиторная холурия и ахолия). Признаки интоксикации выражены незначительно, течение болезни легкое. Закономерно повышается АлАТ, чаще с повторными пиками, реже постоянно. Степень повышения большей частью зна-

668

чительная с превышением нормы в 5-10 раз и больше. При желтушной форме гипертрансаминаземия сочетается с незначительным увеличением общего содержания билирубина и его прямой фракции. Методом ПЦР в крови обнаруживается HCV-РНК при нередко еще отрицательных результатах индикации анти-HCV.

Острый HCV, латентный или клинически манифестный, может закончиться выздоровлением с элиминацией вируса. Однако, нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения HCV-РНК. И, наоборот, нормальный уровень АлАТ необязательно свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому нормализация АлАТ сама по себе, при отсутствии контроля за HCV-РНК, не характеризует окончание инфекционного процесса. Динамика антител к вирусу в этом отношении также малоинформативна. Истинных реконвалесцентов после острого ГС немного. У значительно большей части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.

Фульминантный гепатит регистрируется преимущественно на Дальнем Востоке (Япония, Тайвань), в Европе и США крайне редко, что, повидимому, связано с генотипическими различиями HCV. Несколько чаще регистрируется субфульминантный вариант ГС. При использовании ПЦР обнаруживается HCV-РНК в сыворотке крови и ткани печени.

Хронический гепатит С (ХГС). Хронический гепатит представляет основную клиническую форму. Регистрируется преимущественно у взрослых. Хронизация после острого ГС регистрируется более чем у половины больных, но может достигать 75 - 80%. Преимущественно формирование хронического ГС установлено у алкоголиков, особенно при инфицировании вирусом гепатита С генотипа 1b. Хронический гепатит нередко прояв-

669

ляется гиперферментемией, стабильной или, чаще, перемежающейся, при отсутствии клинических, субъективных или объективных, проявлений болезни. В большинстве случаев ХГС имеет бессимптомное или мягкое течение вплоть до поздних стадий, когда развивается цирроз печени и тяжелые осложнения хронического заболевания печени; желтуха при этом является плохим прогностическим признаком. У некоторых больных клинические проявления наблюдаются только при развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Несмотря на это, качество жизни (все категории: работа, сон, отдых, развлечения), связанное со здоровьем и физическим статусом, у больных хроническим гепатитом С существенно ниже, чем в общей популяции.

Вряде случаев для хронического гепатита С характерны признаки астении. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. При этом характерны также ухудшение аппетита, похудание. Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки.

Необходимо подчеркнуть, что у большинства больных наблюдается медленное прогрессирование заболевания, однако в ряде случаев цирроз печени развивается быстро, в особенности у инфицированных в более старшем возрасте, при наличии сопутствующего алкоголизма, лейкоза, коинфекции HBV и ВИЧ. Уровень аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) имеет тенденцию к значительным колебаниям в течение многих месяцев и лет (от 2 до 8 верхних пределов нормы), наблюдаются и более высокие, и нормальные значения. Колебания АлАТ корреллируют с уровнем вирусемии. В фазу ремиссии содержание АлАТ снижается. Однако даже в отсутствие повышения активности АЛТ может наблюдаться прогрессирование поражения печени (в присутствии HCV).

Вклинической картине хронического гепатита С имеют место многочисленные внепеченочные проявления. ГС называют «многоликим». У пациентов встречаются васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, плоский лишай, синдром Шегрена, поздняя кожная порфирия, увеит, кератит. Особое внимание привлекает ассоциированная с HCV апластическая анемия, которая выявляется при длительном течении HCV-инфекции и может приобретать тяжелое течение.

Цирроз печени развивается у 20-25% больных хроническим ГС, а при гистологическом контроле биоптатов печени - у 50%. В США число больных циррозом печени, вызванным HCV, составляет примерно 15000 в год, что существенно больше, чем при хроническом HBV. По меньшей мере у 20% больных хроническим гепатитом в течение примерно 20 лет развивается цирроз печени, ассоциируемый с повышенным риском развития ГЦК. К циррозу печени может привести хронический HCV, вызванный

670

разными генотипами. Установлена преимущественная частота развития цирроза при ГС, вызванном HCV-генотипом 1b. В ряде случаев имеет место коинфекция HBV и HCV с/без HDV. HCV, по-видимому, подавляет HBV, а также HDV и может являться причиной активности заболевания печени в отсутствие репликации HBV и HDV. При коинфекции HBV и HCV повышается не только вероятность более тяжелого течения гепатита

иразвития цирроза, но и риск ГЦК.

Впреимущественном формировании цирроза печени определенное значение имеет наличие сопутствующей патологии, в частности, хронического алкогольного поражения печени. Примерно у 1/3 больных с алкогольным поражением печени выявляются anti-HCV и/или HCV-РНК. Наличие HCV РНК не обязательно влияет на морфологическую картину печени, однако повышает вероятность прогрессирования заболевания и развития цирроза печени, и, что более важно, оказывает влияние на выживаемость больных.

HCV-цирроз печени по своей характеристике не активный, в течение многих лет остается компенсированным. Так, даже при 15-летнем наблюдении признаки портальной гипертензии развиваются только у 9% больных. Клинические проявления те же, что и при циррозах печени, вызван-

ных HBV и HDV.

HCV, как и HBV, представляет важнейшую этиологическую причину формирования гепатокарциномы. Причем в некоторых регионах мира доля HCV инфекции в этом отношении является ведущей, достигает 75%. Остается невыясненным механизм карциногенеза при HCV-инфекции. Во всяком случае он отличается от онкогенного действия HBV. HCV не содержит обратной транскриптазы и не интегрирует с геномом гепатоцитов.

Близость эпидемиологической характеристики, актуальность практически всех путей передачи определяет значительную частоту сочетанного развития HCV- и HBV-инфекции. Сочетанная инфекция с наибольшей частотой регистрируется у лиц, употребляющих наркотики с внутривенным введением. Этим определилась и преимущественная регистрация микстгепатита у мужчин молодого возраста.

Клинические и сероэпидемиологические данные у большей части больных свидетельствуют о наслоении HBV на предшествовавшую HCVинфекцию или о сочетанном заражении. При HCV/HBV микст-гепатите у небольшой части больных выявляются и маркеры HDV. Клинические проявления при микст-гепатите в основном соответствовуют HBVмоноинфекции. При хроническом течении микст-гепатита значительно чаще отмечается малигнизация.

HCV-инфекция у больных хроническим гепатитом может выступать в роли пускового механизма локальных иммунных реакций, приводящих к развитию морфологических изменений в слюнных железах, характерных для синдрома Шегрена - лимфоцитарного сиалоаденита. Иммунный ответ