Patologija_obmiena-2012

Нарушения межуточного обмена углеводов касаются, прежде всего, аэробного пути обмена, в результате чего в организме накапливаются пируват и лактат, нарушается цикл Кребса.

Причинами нарушения межуточного обмена углеводов являются: нарушение функции поджелудочной железы, недостаток коферментов (витамина B1), дефицит кислорода (различные виды гипоксий).

Нарушение этапа синтеза и распада гликогена в организме

Синтез и распад гликогена

Углеводы, поступая в большом количестве, в желу- дочно-кишечном тракте гидролизуются до глюкозы или иных сахаров, которые затем в печени превращаются в глюкозу. Здесь из глюкозы синтезируется гигантский полимер гликоген путем присоединения друг к другу остатков глюкозы с отщеплением молекул воды (число остатков глюкозы в молекулах гликогена доходит до 30 000) (рис.4).

Гликоген животных, как и амилопектин растений, представляет собой разветвленный гомополимер глюкозы, в котором остатки глюкозы соединены α(1→4)- гликозидной связью (рис. 5).

Связи в точках ветвления находятся в положении α(1→6) примерно каждого 10-го остатка. Таким образом, возникает древовидная структура с молекулярной массой

>1ּ107 Да (до 50 000 остатков).

21

козы в крови в период между приемом пищи и всасыванием глюкозы в кровь. Поэтому содержание гликогена в печени варьирует в широких пределах. При длительном голодании оно падает почти до нуля, после чего начинается снабжение организма глюкозой с помощью глюконеогенеза. Гликоген мышц служит резервом энергии и не участвует в регуляции уровня глюкозы в крови. В мышцах отсутствует глюкозо-6-фосфатаза, поэтому гликоген мышц не может быть источником глюкозы в крови, в связи с чем колебания содержания гликогена в мышцах меньше, чем в печени.

Когда возникает потребность в энергии, гликоген вновь распадается до глюкозы в реакции, продуктом которой является глюкозофосфат (рис. 6).

Рис. 6. Гликогенолиз.

1 – фосфорилаза;

2– амило-1,6-глюкозидаза;

3– фосфоглюкомутаза;

4– глюкозо-6-фосфатаза;

5– α-амилаза;

6– нейтральные α-глюкозидазы;

7– кислая α-глюкозидаза

24

Этот глюкозофосфат направляется на путь гликолиза – процесса, составляющего часть пути окисления глюкозы. В печени глюкозофосфат может также подвергнуться гидролизу и образующаяся глюкоза поступает в кровоток и доставляется кровью к клеткам в разных частях тела.

Гликогеновые болезни

Гликогеновые болезни – (glycogenosis, единствен-

ное число; гликоген + -sis; синоним: болезнь накопления гликогена, гликогеновая болезнь) – группа наследственных болезней, которые обусловлены недостаточностью ферментов, участвующих в обмене гликогена; характеризуются нарушением структуры гликогена, недостаточным или избыточным накоплением его в различных органах и тканях. Распространенность гликогенозов в популяции составляет 1:68000 – 1:40000.

Агликогенозы – невозможность образования гликогена вследствие дефицита фермента гликогенсинтетазы. При агликогенозе, характеризующемся резким снижением запасов гликогена в печени, наблюдаются гипогликемические состояния вплоть до развития комы. Кома может возникать вскоре после рождения при позднем прикладывании ребенка к груди матери, в более старшем возрасте – в перерывах между кормлениями, утром натощак. Если ребенок выживает, в последующем при отсутствии лечения нарушается психомоторное развитие. Гипогликемия не купируется введением глюкагона, после применения глюкозы длительно сохраняется гипергликемия. На фоне гипогликемии отмечается гиперкетонемия, уровень лактата в крови нормальный. Тип наследования не установлен.

25

Гликогенозы – заболевания, обусловленные дефектом ферментов, участвующих в распаде гликогена.

По характеру ферментативной недостаточности выделяют 11 типов гликогенозов (табл. 3). В зависимости от преобладания симптомов поражения печени или мышц условно выделяют печеночные и мышечные формы гликогенозов.

Гликогенозы 0, I, III, IV, VI, VIII, IX, X и XI типов относят к печеночным, V и VII типов – к мышечным. Гликогеноз II типа проявляется поражением многих органов и систем (генерализованная форма) или только мышц. Возможно сочетание гликогенозов нескольких типов (например, I и III типа).

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке, гепатонефромегальный Г.) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первые проявления – отсутствие аппетита, рвота, гипогликемические судороги (комы), респираторный дист- ресс-синдром, интермиттирующее повышение температуры тела, гепатомегалия, нефромегалия, стеаторея, кетонурия – выявляются сразу после рождения или в грудном возрасте. С течением времени прогрессируют гепатомегалия и нефромегалия за счет гликогенной инфильтрации. Характерны отставание в росте, диспропорция тела (большая голова, короткие шея и ноги), кукольное лицо, гипотония мышц. В связи с резкой гипогликемией больные вынуждены почти постоянно принимать пищу.

Часто присоединяющиеся вторичные инфекции приводят к значительному усилению кетоацидоза и гипогликемии и нередко являются причиной смерти. Иногда развиваются геморрагический синдром, кожный ксантоматоз. Нервно-психическое развитие удовлетворительное. Половое созревание значительно задерживается.

26

Таблица 3 – Гликогенозы

27

Состояние больных несколько улучшается в пубертатном периоде. Биохимические нарушения: гипогликемия, кетоз, гиперлактацидемия, гиперлипемия, повышение в крови уровня неэтерифицированных жирных кислот, гликогена, холестерола, мочевой кислоты, нарушение почечного клиренса для ряда веществ. Введение адреналина, глюкагона, галактозы вызывает значительную гиперлактацидемию, но не гипергликемию, т.к. глюкозо-6- фосфатаза в печени отсутствует.

Генерализованная форма гликогеноза II типа (болезнь Помпе) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Первые симптомы болезни выявляются через несколько дней или недель (до 6 мес.) после рождения. Отмечаются цианоз (общий и интермиттирующий), расстройство дыхания (ускоренное, поверхностное), беспокойство или адинамия. Постепенно увеличивается язык (макроглоссия), нарастает мышечная гипотония. Отмечаются отсутствие аппетита, пилороспазм, задержка роста. Увеличиваются размеры печени, селезенки, почек, сердца. В связи с гипертрофией миокарда сердце приобретает шаровидную форму, появляются изменения ЭКГ. Часто возникают бронхиты, ателектазы легких, гипостатические пневмонии. Наблюдаются миодистрофия, гипорефлексия, бульбарные нарушения, спастические параличи. В сыворотке крови повышены содержание мочевой кислоты, активность трансаминаз и альдолазы.

Мышечная форма гликогеноза II типа возникает при дефиците кислой -1,4-глюкозидазы только в мышцах. В этих случаях болезнь, как правило, проявляется в более позднем возрасте и по клинической картине напоминает миопатии.

28

Гликогеноз III типа (болезнь Кори, болезнь Форбса) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наблюдаются гепатомегалия с первых месяцев жизни, мышечная гипотония, гипертрофия отдельных мышечных групп. У некоторых больных отмечаются гипертрофия миокарда, нарушения сердечной проводимости и кровообращения. При биохимических исследованиях выявляют гипогликемию натощак, кетоз, липемию, повышение уровня гликогена в эритроцитах. После 5-летнего возраста и особенно в пубертатном периоде развитие заболевания значительно замедляется.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопектиноз, диффузный гликогеноз с циррозом печени) проявляется с первых месяцев жизни и характеризуется гепа- тосплено-мегалией, развитием цирроза печени, желтухой, гипогликемией. Больные обычно погибают на первом году жизни). Болезнь передается предположительно по ау- тосомно-рецессивному или связанному с полом типу.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла, миофосфорилазная недостаточность) наследуется по аутосомнорецессивному типу. Лица мужского пола болеют в 5 раз чаще. В связи с гликогенной инфильтрацией скелетные мышцы увеличиваются в объеме, становятся очень плотными. Мышечная слабость, мышечные спазмы, тахикардия при физической нагрузке появляются в первые десять лет жизни и прогрессируют. Наблюдается транзиторная миоглобинурия. Концентрация лактата в крови после физической нагрузки уменьшается.

Гликогеноз VI типа (болезнь Герса, гепатофосфорилазная недостаточность) наследуется предположительно по аутосомно-рецессивному типу. Проявляется обычно на

29

первом году жизни. Характерны значительное увеличение печени в результате гликогенной инфильтрации гепатоцитов, задержка роста, кукольное лицо, гиперлипемия, гипергликемия после внутривенного введения галактозы, повышенное содержание гликогена в эритроцитах.

Гликогеноз VII типа (болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность) по клиническим проявлениям сходен с гликогенозом V типа. Характерны мышечная слабость, утомляемость и отсутствие гиперлактацидемии после физической нагрузки.

Гликогеноз VIII типа (болезнь Томсона) встречается крайне редко. После рождения постепенно увеличиваются размеры печени, затем появляются нистагм («танцующие глаза»), атаксия. Неврологическая симптоматика прогрессирует вплоть до развития мышечной гипертонии, децеребрации. Больные, как правило, погибают. Тип наследования не установлен.

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага) наследуется по рецессивному, связанному с полом типу. У больных наблюдается гепатомегалия. Другие симптомы, характерные для печеночных форм Г, не выражены.

Гликогеноз Х типа описан у единственного больного. Наблюдалась гепатомегалия, через 6 лет после начала заболевания появились мышечные боли и спазмы мышц после физических упражнений. Тип наследования не установлен.

Гликогеноз XI типа характеризуется значительным увеличением печени и резкой задержкой роста. Активность трансаминаз и уровень липидов в сыворотке крови

30