Patologija_obmiena-2012

кируют только синтез тромбоксана А, что лежит в основе снижения вероятности тромбоза и его осложнений.

«Золотые» правила диеты для профилактики атеросклероза:

уменьшить потребление жиров (не более 55 г в день);

резко уменьшить употребление насыщенных жирных кислот: животные жиры, сливочное масло, сметана, сливки, яйца, колбаса;

увеличить употребление продуктов, обогащенных ПНЖК (жидкие растительные масла, рыба, птица, морские продукты);

снизить потребление сахара; углеводы (300г в день) должны быть представлены богатыми балластными веществами (зерновой хлеб, проросшие зерна пшеницы, смеси Musli), овощами, картофелем, рисом (кроме, кокосовых орехов, оливок, авокадо);

обеспечить поступление до 85 г белка в день в виде рыбы, домашней птицы;

общее количество ХС в день не должно превышать 150 мг. Наиболее богаты ХС яичный желток (250300 мг), мозг (2,3 г/100г продукта), сливки, сметана, сливочное масло, твердые сыры (30-70% жира), плавленые сыры, кокосовое масло, шоколад.

Кроме атеросклероза дефицит полиненасыщенных жирных кислот приводит к возникновению желч-

но-каменной болезни, изъязвленияя ЖКТ; нарушению сперматогенеза.

91

Метаболические предпосылки развития желчно-каменной болезни

Желчь выделяется гепатоцитами в количестве 0,5-1 л в сутки. Является изотонической плазме крови золотистой жидкостью (рН 7,8-8,6). В ее состав входят соли желчных кислот (холиевой и хенодезоксихолиевой), которые после присоединения глицина и таурина образуют гликохолевую и таурохолевую кислоты, а в тонком кишечнике 20 % желчных кислот превращаются во вторичные желчные кислоты – литохолевую и дезоксихолевую.

Всоставе желчи кроме желчных кислот (1 %) содержатся фосфолипиды (фосфатидилхолины 0,5 %) и холестерол (0,5%). Эти три класса соединений образуют смешанные мицеллы, участвующие в эмульгировании жиров. Также в состав желчи входит билирубин, белки, минеральные соли и вода.

Внекоторых случаях могут образовываться камни, способствуя нарушению оттока желчи, развитию воспалительного процесса. Чаще в желчном пузыре образуются холестероловые камни (90 %). В 10% случаев образуются камни из билирубиновокислого кальция.

Холестерол в желчи существует в 3-х фазах:

cмешанные мицеллы, содержащие холестерол, желчные кислоты, фосфатилхолин;

жидко-кристаллический холестерол в водном окружении желчи.

твердокристаллический холестерол, осадок. Вторая фаза нестабильна. Под влиянием снижения

желчных кислот или увеличения синтеза холестерола в желчи увеличивается содержание твердокристаллического холестерола с образованием камней.

Введение хенодезоксихолиевой кислоты способствует растворению холестерола, она также ингибирует фер-

92

мент 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)- редуктазу, участвующий в синтезе холестерола. Аналогичным блокирующим этот фермент действием обладают статины (ловастатин, правастатин, симвастатин, флювастатин и др.), приобретающие популярность в лечении и профилактике развития атеросклероза.

Другим препаратом, используемым для лечения атеросклероза, является клофибрат. Он уменьшает содержание в плазме крови холестерола, триглицеридов. Его механизм действия связан с активацией липопротеинлипазы.

Холестирамин препятствует рециркуляции желчных кислот, способствует их выведению из организма. Это стимулирует использование холестерола в синтезе желчных кислот и снижает уровень последнего в крови.

Патогенез атеросклероза, желчно-каменной болезни обусловлен также нарушением образования простагландинов.

Эйкозаноиды. Роль в патологии

Эйкозаноид (греч.) – термин, применяемый ко всем С2-жирным кислотам. Многие окисленные эйкозаноиды образуются в процессе биосинтеза из арахидоновой кислоты, самой распространенной в мембранах млекопитающих полиненасыщенной жирной кислоты.

Эти вещества представляют собой гормоноподобные молекулы; они обладают сильным, хотя и коротким действием и эффективны в очень низких концентрациях.

Окисленные эйкозаноиды разделяют на две группы. Первая группа включает простагландины (или простаноиды) и тромбоксаны. Ко второй группе относятся гидрокси- и гидропероксижирные кислоты, а также

лейкотриены.

93

Циклооксигеназный путь

Простагландины и тромбоксаны образуются в ходе циклооксигеназной реакции арахидоновой кислоты (рис. 16).

Необходимым условием синтеза простагландинов является наличие жирной кислоты-предшественника – арахидоновой кислоты. Молекула-предшественник в норме находится в этерифицированной форме по положению мембранных фосфоглицеридов. Простагландины выявляются через 10-20 секунд после стимуляции клетки. Синтез происходит в течение 1-5 минут и затем останавливается.

Рис. 16. Биосинтез простагландинов и тромбоксана

С другой стороны, любой процесс или фактор, вызывающий общее воздействие на клеточные мембраны и приводящий к обмену фосфолипидов, можно отнести к категории патологических стимулов. Для примера можно привести механическое повреждение, ишемию и

94

мембрано-активные яды, такие как пчелиный яд мелиттин. Было показано, что тромбоциты крови выделяют большое количество простагландинов во время их физиологической агрегации – начального этапа образования тромба.

Таблица 18 – Биологические эффекты эйкозаноидов

Примечание:

PGD – простагландины TXA – тромбоксан LT – лейкотриен

В тромбоцитах арахидонат образуется, в основном, из двух фосфолипидов – фосфатидилинозитола и фосфатидилхолина. Под действием тромбина или коллагена тромбоциты вырабатывают дигликофосфатиди- линозитол-специфическую фосфолипазу С, активируемой зависимой от внешнего стимула мобилизации Са. Как только арахидоновая кислота отщепляется от липида, циклооксигеназа инициирует каскад реакций и быстро

95

превращает арахидоновую кислоту в простагладины, которые с большой скоростью синтезируются и высвобождаются из клеток. Простагландины действуют на рецепторы, находящиеся на наружной поверхности плазматической мембраны.

Вторую группу называют липоксигеназными продуктами, так как синтез лейкотриенов катализируется одной из многих родственных дезоксигеназ, называемых липоксигеназами.

Лейкотриеновый путь

Лейкотриеновый путь с участием липооксигеназ приводит к образованию небольших молекул, которые вовлечены в воспалительные и аллергические реакции. Эти вещества синтезируются в очень малых количествах; они в 10000 раз активнее, чем гистамин. Лейкотриены участвуют во многих важных биологических реакциях организма:

воспалительных реакциях и развитии воспалительных процессов, таких как ревматоидный артрит и поражения кожи (например, псориаз);

болевых и температурных реакциях;

индукции свертывания крови (усиление агрегации тромбоцитов);

регуляции артериального давления, расширяя сосуды и расслабляя гладко-мышечные клетки,мелкие артерии и вены;

регуляции сокращений матки во время родов;

регуляции цикла сон-бодрствование;

регулируют диаметр бронхиол и секрецию слизи бокаловидными клетками.

96

Образование и метаболизм фосфолипидов

Одним из важнейших классов липидов у человека и высших животных являются фосфолипиды (ФЛ). Они гетерогенны, состоят из 4-компонентов: спирта, высшей жирной кислоты, азотистого основания и фосфорной кислоты. По спиртовой группе подразделяются на глицеро-

фосфолипиды и сфинголипиды. Первые подразделяются на фосфатилхолины и фосфатидилэтаноламины. В организме человека 68 % всех ФЛ составляют фосфатилхолины, в их составе находится две жирные кислоты – ненасыщенная и насыщенная.

Биосинтез ФЛ наиболее активен в печени и слизистой оболочке тонкого кишечника, откуда они поступают в русло крови. Всасывание ФЛ из желудочно-кишечного тракта происходит в основном из желчи, а с пищей поступает около 1-2 г в сутки.

ФЛ составляют структуру, определяют функциональные свойства центральной и периферической нервной системы. Они служат своеобразным биоизолятором для нервных структур при воздействии чрезмерных раздражителей. Разрушение липидного слоя аксона делает его невозбудимым.

ФЛ необходимы как обязательный компонент окислительного фосфорилирования в организме, проявления АТФ-азной активности и транспорта электронов.

Фосфатидилхолин обладает положительным инотропным действием на миокард, реализует кардитонический эффект адреналина, обладает холинолитическими свойствами, вызывает ионизацию Са и сокращение миофибрилл.

97

Фосфатидилхолин, холин и их предшественники (метионин, серин) обладают липотропным эффектом, предохраняя печень от накопления жира.

Из-за наличия в их структуре ненасыщенных жирных кислот они выступают как антиоксиданты или как субстраты свободно-радикального окисления.

Катаболизм ФЛ клеточных мембран осуществляется с помощью фосфолипаз, причиной повышения активности которых может быть повреждение мембран гипоксическими и иммунными факторами. Биологическая роль фосфолипазы А2 заключается в удалении жирных кислот, подвергшихся перекисному окислению, участии в синтезе простагландина Е2, повышении проницаемости мембран гранулоцитов при активации фагоцитоза.

Фосфоглицериды – основной класс биологических мембран. Они состоят из молекулы глицерина, две гидроксильные группы которого этерифицированы жирными кислотами, а третья – остатком фосфорной кислоты. Жирные ацильные цепи отличаются по структуре, особенно в расположении двойных связей, которые определяют свойства белково-липидного бислоя. Длина ацильной цепи и число двойных связей играют важную роль в изменении текучести мембраны.

Сфинголипиды – производные С18-аминоспиртов – второй основной тип мембранных липидов. Наиболее распрострапенные сфинголипиды – это церамиды, которые содержат или фосфатидилхолин, или фосфатидилэтаноламин. Хотя сфинголипиды лишены глицеринового остова в отличие от фосфатидилглицерина, общая конформация двух типов липидов почти одинакова. Миелин, липидное вещество, окружающее и изолирующее многие нервные волокна, состоит в основном из сфингомиелина.

98

Гликосфинголипиды – крупное подсемейство сфинголипидов, которые содержат сахар, присоединенный в позиции С-10. Простейшие гликосфинголипиды – это цереброзиды, содержащие единственный простой углевод (галактозу или глюкозу). Цереброзиды находятся в мембранах центральной нервной системы и участвуют и изоляции нейрона.

Вторая подгруппа семейства – ганглиозиды, к которым относятся более 60 видов молекул. Эти вещества содержат сложные углеводы, которые выполняют несколько функций. Их полисахаридные «головы» выступают над поверхностью клетки и служат специфическими рецепторами для различных молекул. Ганглиозиды – специфические детерминанты межклеточного взаимодействия, играют важную роль в росте и дифференцировке ткани. Нарушение обмена ганглиозидов может приводить к ауто- сомно-рецессивному заболеванию – ганглиозидозу.

Различия между хорошо известными антигенами групп крови А, В и 0 определяются особенностями расположения углеводов в гликолипидах плазматической мембраны клетки. Как было сказано выше, плазматическая мембрана постоянно обновляется; следовательно, клетка должна обладать способностыо разрушать сложные гликолипиды. При некоторых заболеваниях человека ферменты, необходимые для разрушения этих гликолипидов, либо отсутствуют, либо дефектны. При таких состояниях клетка не может расщеплять гликолипиды. Это приводит к их накоплению в клетке, и, в конце концов, к гибели клетки. Заболевания, вызванные неспособностью клетки к расщеплению сложных гликолипидов, называется мукополисахаридозами, среди которых наиболее значимы синдром Гунтера, синдром Гурлера, синдром Санфилиппо

(табл. 19).

99

Фосфоинозитиды – важный класс мембранных липидов. Липиды этого семейства непосредственно участвуют в передаче некоторых сигналов в клетку. Инозитолсодержащие фосфолипиды – обязательные компоненты всех эукариотических клеток, составляют 2-8% от общего содержания всех липидов. Существует три основных вида инозитолсодержащих фосфолипидов:

фосфоинозитолфосфат (РI);

фосфоинозитол-4-фосфат (РIР);

фосфоинозитол-4,5-фосфат (РIР2). Фосфоинозитолфосфат составляет примерно 80 %

всех фосфоинозитидов, находящихся в мембране.

Таблица 19 – Заболевания, связанные с нарушением метаболизма сфинголипидов*

100