Демієлінізуючі захворювання нервової системи та можливості диференційованої терапії в гострому та підгострому періодах

Захворювання, одним з основних проявів яких є руйнування мієліну, відносяться до найбільш актуальних проблем клінічної медицини, переважно неврології. В останні роки спостерігається виразне збільшення числа випадків захворювань, що супроводжуються пошкодженням мієліну.

Мієлін - особливий вид клітинної мембрани, навколишнього відростки нервових клітин, в основному аксони, в центральній (ЦНС) і периферичної нервової системи (ПНС). Основні функції мієліну: харчування аксона, ізоляція і прискорення проведення нервового імпульсу, а також опорна і бар'єрна функції [1].

Основна інформація про структуру мієліну отримана за допомогою рентгеноструктурного аналізу та електронної мікроскопії. Унікальною особливістю морфологічної мієліну є те, що він формується в результаті спірального обвиття відростків олигодендроглиоцитов в центральній нервовій системі і шванівських клітин на периферії, навколо аксонів нейронів. Таким чином, мієлін представляє собою своєрідну мембрану, що складається з ліпідного бішару і білків, пов'язаних з ним. В освіті мієлінової оболонки і структури мієліну ЦНС і периферичної нервової системи (ПНС) є відмінності. При формуванні мієліну ЦНС один олігодендрогліоціт має зв'язки з декількома сегментами мієліну декількох аксонів, при цьому до аксона примикає відросток олигодендроглиоцитов, розташованого на деякій відстані від аксона, а зовнішня поверхня мієліну стикається з позаклітинним простором. Шваннівською клітини при утворенні мієліну ПНС формує спіральні платівки мієліну і відповідає лише за окрему ділянку мієлінової оболонки між перехопленнями Ранвей. Цитоплазма шваннівською клітини витісняється з простору між спіральними витками і залишається тільки на внутрішній та зовнішній поверхнях мієлінової оболонки.

Серед білків мієліну виділяють так звані внутрішні (intrinsic) і зовнішні (extrinsic) білки. Перші міцно пов'язані з мембраною, проходячи крізь неї, у той час як інші, розташовані поверхнево, пов'язані слабкіше. Подібна мембрана є асиметричною за хімічним складом і електричного заряду. Її екстрацелюлярний поверхню багата вуглеводними залишками глікопротеїнів і гліколіпідів, при цьому С-кінець глікопротеїнів знаходиться на цитоплазматичній стороні мембрани, тоді як полісахаридний залишок експонований на екстрацелюлярний поверхні. Відстань між різноспрямованими гідрофільними угрупованнями ліпідів у мембрані мієліну становить 4,5-5,0 нм, у той час як відстань між сусідніми витками спіралі - 3,0-5,0 нм. Товщина мультіламеллярного освіти, сформованого виключно ліпідами, становить 1,5-3,0 нм.

Процес формування мієліну відростками гліальних клітин супроводжується витісненням цитоплазми таким чином, що цитоплазматичні поверхні мембрани щільно стикаються один з одним, утворюючи так звану головну щільну лінію (major dense line). Щільний контакт зовнішніх поверхонь мембран, що утворюються при спіралевидної обвиття відростків міелінобразующіх клітин навколо аксонів нейронів, сприяє формуванню так званої межпромежуточной лінії (interperiod line). Однією з біохімічних характеристик, яка відрізняє мієлін від інших біологічних мембран, є високе співвідношення ліпід / білок. Білки становлять від 25 до 30% маси сухої речовини мієлінової оболонки. Вони бувають двох видів: білки, розташовані на поверхні, і білки, занурені в ліпідні шари або пронизують мембрану наскрізь. Всього описано більше 29 білків мієліну. Основний білок мієліну (ОБМ), протеоліпідний білок (ПЛП), міелінассоціірованний глікопротеїн (МАГ) складають до 80% маси білка. Вони виконують структурну, стабілізуючу, транспортну функції, мають виражені імуногенними і енцефалітогеннимі властивостями. Основний білок мієліну і міелінассоціірованний глікопротеїн - найбільш імуногенні і енцефалітогенние білки мієліну - представлені не тільки в ЦНС, а й у ПНС [2].

На частку ліпідів припадає приблизно 70-75% від сухої маси білої речовини ЦНС ссавців; в мієліну спинного мозку співвідношення ліпіди / білки вище. Із загальної кількості ліпідів на частку холестеролу доводиться близько 28%, 43% - на фосфоліпіди і 29% складають галактоліпідів. Відомо, що ліпіди справляють істотний вплив на конформаційні характеристики білків, що входять до складу мембрани мієліну; останні, у свою чергу, впливають на властивості ліпідів. Основною функцією мієліну є швидке проведення нервового імпульсу по аксонах, які він оточує. Мембрани клітин, що формують мієлін, щільно стикаються, що забезпечує високий опір і малу ємність, забезпечуючи таким чином аксону ефективну ізоляцію і запобігаючи поздовжнє поширення імпульсу. Мієлін переривається тільки в області перехоплень Ранвье, які зустрічаються через правильні проміжки довжиною приблизно 1 мм. У зв'язку з тим, що іонні струми не можуть проходити крізь мієлін, вхід і вихід іонів здійснюється лише в області перехоплень. Це веде до збільшення швидкості проведення нервового імпульсу. Таким чином, за міелінізірованние волокна імпульс проводиться приблизно в 5-10 разів швидше, ніж по неміелінізірованним.

Крім передачі нервового імпульсу, мієлін бере участь у харчуванні нервового волокна, а також виконує структурну і захисну функції.

Руйнування мієліну є універсальним механізмом реакції нервової тканини на пошкодження. Хвороби мієліну поділяються на дві основні групи - міелінопатіі і міелінокластіі. Міелінопатіі пов'язані з біохімічним дефектом будови мієліну, як правило, генетично обумовленим. В основі міелінокластіческіх (або демієлінізуючих) захворювань лежить руйнування нормально синтезованого мієліну під впливом різних впливів, як зовнішніх, так і внутрішніх. Підрозділ на ці дві групи досить умовно, тому що перші клінічні прояви міелінопатій можуть бути пов'язані з дією різних зовнішніх факторів, а міелінокластіі найімовірніше розвиваються у схильних осіб [1].

Найбільш поширене захворювання з усієї групи хвороб мієліну - розсіяний склероз. Саме з цим захворюванням припадає найбільш часто проводити диференційну діагностику.

Розсіяний склероз (РС) відноситься до групи демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи і виявляється осередкової або дисемінований деструкцією мієлінових оболонок нервових стовбурів у поєднанні із запальною реакцією. Загальноприйнято, що РС - мультифакторіальних захворювання, розвиток якого обумовлено взаємодією факторів зовнішнього середовища (вірусу і географічних чинників) та спадкової схильності, що реалізується полігенною системою, що включає особливості імунної відповіді і певного типу метаболізму.

Патогенез РС складається з комплексу імунопатологічних і патохимических реакцій, що розвиваються в нервовій системі. Вважається, що імунні процеси індукуються антигенними структурами ЦНС і, перш за все, основним білком мієліну і глікопротеїном мієліну - макромолекулами олігодендроцити. Імунологічні зміни при РС проявляються відхиленнями клітинного та гуморального характеру. З боку клітинної реактивності визначаються: зниження вмісту цитотоксичних Т-клітин супресорів, придушення Т-клітинної відповіді на мітогени, невисокий потенціал NK-клітин і зміна продукції інтерферонів, збільшення цитотоксичності мононуклеарних клітин, зміни в системі інтерлейкінів.

На наступному етапі патологічного процесу аутореактівние Т-лімфоцити проникають у ЦНС за допомогою збільшення експресії молекул адгезії, приєднання до ендотеліальних клітин і переходу через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Подальша активація Т-лімфоцитів проходить з участю молекул костімуляціі. Антигенами-мішенями є білки і ліпіди мієліну. Активовані Т-клітини і вдруге залучені в процес макрофаги і клітини мікроглії виділяють різні прозапальні цитокіни, які мають здатність індукувати адгезивні рецептори на ендотеліальних і імунних клітинах, а також посилювати міграцію відповідних імунокомпетентних клітин у вогнище виник запалення. Активність запалення корелює з рівнем щільності адгезивних молекул. У процес також включаються В-лімфоцити і синтезовані ними антитіла [10].

У вогнищах запалення починають продукуватися мієлінові антитіла, концентрація яких швидко зростає за рахунок системно утворюються антитіл, що проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Починається процес демієлінізації і загибелі олігоденроцітов, який прогресує внаслідок активації системи комплементу і макрофагів / мікроглії. Макрофаги є додатковим джерелом комплементу, медіаторів запалення, включаючи кисневі радикали, ейкозаноїди, ФНП-а. Частина медіаторів та цитотоксичних факторів виділяється активованими клітинами глії, додатково пошкоджуючи мієлін і олігодендроцити. Стимулюються клітини запалення, що збільшують процес демієлінізації [4].

Створювані при РС в білій речовині головного і спинного мозку патологічні вогнища називаються бляшками. Відмінна риса цих вогнищ - демієлінізація. Започаткували руйнування мієліну призводить до появи в ньому протеолітичних активних фрагментів, що сприяє його подальшому ушкодженню. За волокнах у вогнищі запалення і по деміелінізірованним волокнах порушено проведення нервового імпульсу, що і призводить до виникнення клінічних симптомів. Одночасно з процесом демієлінізації йде і ремієлінізації, що особливо помітно на краях активної бляшки. Але, незважаючи на появу процесу ремієлінізації вже на ранніх стадіях утворення бляшки, відновлення мієлінової оболонки відбувається недостатньо ефективно. Чим довший перебіг захворювання, тим менш виражений процес ремієлінізації, що може бути пов'язано зі зменшенням числа олигодендроцитов.

Еволюції бляшки властива циклічність. Повторне загострення проявляється запаленням по периферії зони гліозу, вогнище збільшується в розмірах. Поряд з цим з'являються нові вогнища, а деякі можуть регресувати. Розміри вогнищ коливаються від декількох міліметрів до декількох сантиметрів. Формуються вони навколо судин (венул). Зазвичай осередки формуються перивентрикулярної - у передніх і задніх рогів бокових шлуночків, суправентрикулярна, в мозолястому тілі. Часто вони локалізуються у стовбурі головного мозку і мозочку, шийно-грудному відділі спинного мозку, у корінцях черепних нервів, можуть розташовуватися також і в зоні входу корінців у спинний мозок. У випадку далеко зайшов процесу вогнища можуть поширюватися і на сіру речовину спинного мозку. Крім вогнищевих змін, РС притаманні і дифузні - ознаки запального процесу в оболонках, атрофія і глиоз білої речовини [10].

У більшості хворих РС починається у віці від 15 до 59 років. Проте все частіше повідомляють про випадки клінічного початку у дітей і дорослих старше 60 років. Серед хворих спостерігається перевага жінок.

У зв'язку з тим, що основною мішенню патогенних факторів є мієлін ЦНС, симптоматика РС обумовлена, перш за все, поразкою провідних шляхів головного і спинного мозку.

Клінічні прояви можна розподілити на сім основних груп. Найбільш часто відзначаються симптоми ураження пірамідного шляху. У залежності від локалізації вогнища можуть спостерігатися парапарези, рідше монопарезом і геміпарез. Верхні кінцівки, як правило, страждають рідше або залучаються до процесу на більш пізніх етапах. Парези завжди супроводжуються патологічними пірамідними знаками, підвищенням глибоких рефлексів і зниженням поверхневих черевних рефлексів. Центральні паралічі супроводжуються різними змінами тонусу - частіше спастикою, рідше гіпотонією або дистонію.

Значне місце в клінічній картині мають симптоми ураження провідників мозочка. Виявляються статична і динамічна атаксія, дисметрія, гіперметрія, асинергию, інтенціонное тремтіння і мімопопаданіе при пальценосовой і п'яткової-колінної пробах, скандували мова і макрография. У важких випадках тремтіння рук, голови і тулуба може виявлятися і в спокої, набуваючи характеру важкого гіперкінезу (тітубація). Ці форми позначаються як гіперкінетичні варіанти РС.

Симптоми ураження черепних нервів відзначають більш ніж у половини хворих. Найбільш часто спостерігається ураження окорухового, трійчастого, відвідного і лицьового нервів, рідше - бульбарної групи нервів. Найбільш частим симптомом ураження мозкового стовбура є окорухових порушення; виключно характерним для РС є синдром меж'ядерной офтальмоплегии, пов'язаний з вогнищами демієлінізації у волокнах медіального подовжнього пучка. Часто зустрічається горизонтальний ністагм. Характерно розвиток повторних ретробульбарний невритів. Майже постійно є збліднення скроневих половин дисків зорових нервів. Цей симптом свідчить про поразка папілломакулярного пучка.

Характерні зміни глибокої та поверхневої чутливості. Часто виникають порушення функції тазових органів.

Психічні зміни при РС включають як зниження інтелекту, так і порушення поведінки, а також депресивні прояви.

Особливої уваги вимагають так звані специфічні для РС синдроми. Більшість з них не мають самостійної діагностичної цінності, але при проведенні диференціального діагнозу є аргументом на користь демієлінізуючого характеру процесу. Найбільш поширений синдром «клінічного розщеплення», пов'язаний з поєднанням в одного хворого симптомів ураження різних провідникових систем ЦНС на різних рівнях; синдром «непостійності клінічних симптомів», що відображає залежність швидкості проведення нервового імпульсу по деміелінізірованному волокну від різних показників гомеостазу, що призводить до коливань вираженості кожного симптому (наприклад, симптом «гарячої ванни» - погіршення стану хворого при підвищенні температури тіла, що також пов'язано з уповільненням проведення імпульсу по деміелінізірованному волокну).

В даний час виділяють чотири основні варіанти перебігу РС.

1. Реміттірующее перебіг. Характеризується повним або неповним відновленням функцій в періоди між загостреннями і відсутністю наростання симптомів в періоди ремісій (75-85% хворих).

2. Первинно-прогредиентное перебіг. Характеризується прогресуванням захворювання з самого початку з тимчасовою стабілізацією. Серед хворих з цим типом захворювання переважають чоловіки і хворі більш старшого віку. Відзначається у 10% хворих.

3. Вдруге-прогредиентное перебіг. Спочатку реміттірующее протягом змінюється прогресом з розвитком загострень або без них і мінімальними ремісіями.

4. Прогресуючий перебіг із загостреннями. Характеризується прогресуванням з початку хвороби, на тлі якого надалі виникають загострення. Зустрічається в 6% випадків.

Діагностика заснована, перш за все, на клінічних даних та даних анамнезу, що вказують на симптоми ураження ЦНС, «розсіяні» в часі і по локалізації. Поки немає специфічного для РС тесту, за винятком своєрідного клінічного перебігу захворювання та типових патоморфологічних змін.

Запропоновано декілька діагностичних шкал, що мають градацію за категоріями в залежності від ймовірності встановлення і підтвердження діагнозу РС. У всіх шкалах достовірний РС може бути встановлений при повному виконанні «дисемінації в місце і час» - не менше двох вогнищ, поява яких розділено в часі періодом не менше 1 міс.

Найбільш інформативною для діагностики багатоосередкового процесу в мозку («дисемінацією в місці») є магнітно-резонансна томографія (МРТ). Висока інформативність і чутливість МРТ для виявлення вогнищ демієлінізації при РС була показана в багатьох дослідженнях, однак ці зміни не є специфічними для РС і можуть спостерігатися при інших захворюваннях нервової системи [12].

Зміни складу цереброспінальної рідини (ЦСЖ) також не є специфічними для РС. Найбільш доказовим підтвердженням наявності РС є визначення олігоклональних антитіл до білків мієліну і збільшення концентрації імуноглобуліну G в ЦСЖ в порівнянні з його вмістом у сироватці крові. Олігоклональние антитіла визначаються у хворих в 90-95% випадків. Однак олігоклональние антитіла визначаються і при інших запальних та імунологічних захворюваннях, багато з яких необхідно диференціювати з РС. І навпаки, у деяких хворих з «клінічно достовірним» РС не виявляється підвищеного вмісту імуноглобуліну G в ЦСЖ [10].