Регуляция экспрессии генов

 In vivo не более 1% ядерных генов доступно для транскрипции. Все потенциально доступные для экспрессии гены (следовательно, синтезируемые полипептиды) подразделяют на конститутивные (транскрибируются постоянно и во всех клетках, например гены ферментов гликолиза, разных РНК, альбумина и некоторых других белков) и клеточноспецифические (например, гены - и ‑цепей глобина транскрибируются в эритроидных клетках–предшественницах). Эти последние, а также некоторые другие гены подвергаются адаптивной регуляции и являются объектами индуцибельных воздействий (положительного контроля) или репрессии (негативного контроля). Другими словами, транскрибируемые гены и экспрессируемые полипептиды подразделяют на конститутивные, индуцируемые и репресссируемые. Все остальные структурные гены in vivo репрессированы необратимо.

 Конститутивные синтезы происходят в любой клетке всегда и в относительно постоянных количествах, вне зависимости от влияний на клетку.

 Регулируемые синтезы (индуцируемые и репрессируемые) контролируются влияниями на клетку и её ядерный геном.

 In vitro в принципе может транскрибироваться весь геном, что доказано клонированием организмов из соматических клеток.

 Регуляция экспрессии конкретных генов в конкретных клетках определяется множеством внутриклеточных и межклеточных факторов, оперирующих на уровне межклеточных взаимодействий, отдельных клеток, их хромосом и генов, а также на разных этапах экспрессии гена.

 Состояние хроматина — комплекса ядерной ДНК с белками (см. рис. 3–3). Различают гетеро- и эухроматин.

 Гетерохроматин — транскрипционно неактивный, конденсированный хроматин интерфазного ядра. Стойкую репрессию генов гетерохроматина определяют пространственная (конденсированная) укладка ДНК, метилирование дезоксицитидина, связывание с гистонами и формирование нуклеосом. Типичный пример гетерохроматина — тельце Барра.

 Эухроматин — транскрипционно активная и менее конденсированная часть хроматина.

 Амплификация генов — увеличение числа копий конкретного гена — происходит при необходимости увеличить синтез определённого генного продукта (например, гистонов, рРНК, тРНК).

 Перестройка генов (генетическая рекомбинация) — процесс обмена, перемещения или объединения генов между клетками, хромосомами или внутри хромосомы, что приводит к изменениям способности ДНК к репликации и транскрипции. Примерами генетической рекомбинации являются образование зиготы, кроссинговер в мейозе, транспозоны (подвижные генетические элементы), формирование «библиотеки» генов Ig в B- и T-лимфоцитах.

 Адаптивная регуляция генов при транскрипции реализуется на уровне промотора (см. выше подраздел «Транскрипция» и рис. 13–3). Промоторы генов содержат множество регуляторных участков (например, TATA-бокс и др.), к которым присоединяются комплексы белков с различными лигандами (цАМФ, стероидные гормоны, ретиноевая кислота, кальцитриол, гормоны щитовидной железы, метаболитами, ионы металлов и т.д.), что изменяет конформацию ДНК и индуцирует транскрипцию (или репрессию) гена.

 Посттранскрипционная регуляция происходит при помощи альтернативного сплайсинга и изменений стабильности мРНК.

Альтернативный сплайсинг. Для некоторых генов (например, для гена кальцитонина) описаны альтернативные пути сплайсинга и полиаденилирования одного и того же транскрипта, что приводит к образованию разных мРНК и, соответственно, разных полипептидов. Так, ген тропонина состоит из 18 экзонов и кодирует многочисленные изоформы этого мышечного белка. Разные изоформы тропонина образуются в разных тканях на определённых стадиях их развития.

 Регуляция трансляции осуществляется при помощи изменения скорости трансляции (например, синтез глобинов в ретикулоцитах зависит от содержания гема в клетке).

 Регуляция посттрансляционных модификаций осуществляется при помощи изменений продолжительности жизни макромолекул белка, что определяется активностью различных протеаз.