методичні рекомендації 4 курс

ІІІ.КОРОТКИЙ ВИКЛАД МАТЕРІАЛУ.

Гломерулонефрит – це гетерогенна група набутих імунозапальних захворювань переважно клубочкового апарату нирок з різними клініко-морфологічною картиною, перебігом та наслідками. Сучасна нефрологія все частіше використовує термін „гломерулопатії” для позначення сукупності різних морфологічних варіантів гломерулонефриту і мембранозних нефропатій (згідно з наказом МОЗ України № 436 від 31.08.2004)

Епідеміологія.

Гломерулонефрит займає 3-4 місце у структурі захворювань органів сечової системи у дітей. Його частота в середньому є 0,13-2%. Виникнення гломерулонефриту залежить від віку, умов життя, пори року, клімато-географічних особливостей, ступеня сенсибілізації організму до хвороби та частоти спалахів інфекцій та ін.

Найчастіше хворіють діти у віці 3-12 років (хоча можуть хворіти діти різного віку).

291

Вік на початку захворювання часто детермінує прогноз. Так у дітей, які захворіли у віці старше 10 років, частіше спостерігається хронізації процесу та резистентність до терапії глюкокортикоїдами.

У виникненні гломерулонефриту має значення генетична схильність - у хворих переважають антигени В8, В12, В35, DR2 системи HLA, з якими пов’язані підвищена здатність до утворення імунних комплексів, недостатня функціональна активність макрофагів до елімінації комплексів антиген-антитіло, чутливість до нефритогенних штамів стрептокока.

Етіологія.

Нефритогенні штами бета-гемолітичного стрептококу групи А, (типи 4, 6, 12, 18, 25, 49). Антитіла до стрептококу виявляються у 96,8% хворих на гострий гломерулонефрит. (При стрептококовій інфекції верхніх дихальний шляхів та здорових дітей – у 2,8%).

Вірусна інфекція (аденовірус, віруси цитомегалії, герпесу, парагрипу, вітряної віспи, епідемічного паротиту, гепатиту В та ін.).

Паразитарні фактори (глистяна інвазія та ін.)

Ендогенні антигени (клітини ендотелію, епітелію, мезангіума, базальна мембрана клубочка)

Неінфекційні фактори ( холод, травма, надмірна інсоляція, вакцини, сироватки, нефротоксичні препарати, полігіповітамінози, нераціональне харчування).

292

Гострий гломерулонефрит – це гостре ушкодження нирок, що виникає після бактеріального, вірусного, паразитарного захворювання (або з інших причин) через певний проміжок часу – 2-6 тижнів і має зазвичай циклічний перебіг. За міжнародними стандартами гострий гломерулонефрит – це гломерулонефрит, який виникає спорадично після стрептококової інфекції, підтвердженої висіванням стрептокока з носоглотки, наявності в сироватці стрептококових антигенів та антитіл, зниження рівня комплементу в крові.

Тривалість гострого гломерулонефриту обмежується 1 роком від початку захворювання. За давності процесу більше 3 міс. говорять про тенденцію до затяжного перебігу, більше 6 міс.- про затяжний.

Більше 1-го року – перехід у хронічний.

Хронічний гломерулонефрит може бути або наслідком гострого гломерулонефриту, або первинно - хронічним.

Швидкопрогресуючий (злоякісний, підгострий)

гломерулонефрит характеризується надвисокою активністю захворювання, що супроводжується прогресуючим падінням функції нирок з розвитком термінальної уремії за декілька місяців.

Перебіг гломерулонефриту може бути:

циклічним (проходити всі стадії послідовно – гострий гломерулонефрит)

торпідним (висока активність патологічного процесу, що

293

тривало утримується)

прогресуючим (з розвитком хронічної ниркової недостатності)

За первинністю ураження нирок розрізняють:

первинний гломерулонефрит (самостійне, первинне ушкодження нирок, наприклад гострий постстрептококовий нефрит)

вторинний гломерулонефрит (обумовлений групою природжених, спадкових чи набутих захворювань, наприклад на тлі дифузних захворювань сполучної тканини, системних васкулітів, патології обміну речовин та ін.)

Патогенез.

Патогенез гломерулонефриту достатньо складний. Виділяють 2 основних патогенетичних механізми: імунокомплексний та аутоімунний, які суттєво відрізняються один від одного тільки на етапі ініціації патологічного процесу, т.я. ефекторна ланка у них спільна.

гломерулонефрит, гломерулонефрит, пов’язаний з вірусом гепатиту В, ідіопатичні гломерулонефрити (мембранозно-проліферативний І та ІІ типів, ІgА –нефропатія).

Патогенез імунокомплексного гломерулонефриту є

наступним: етіологічним агентом є екзогенні (бактеріальні, вірусні, хімічні та ін.) або ендогенні (ДНК та ін.) антигени, що розпізнаються макрофагами, які передають сигнал Т-лімфоцитам-хелперам. Т- лімфоцити-хелпери в свою чергу забезпечують проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів у плазматичні клітини, що активно синтезують антитіла. Імунні комплекси первинно формуються у гемоциркуляторному руслі, а вже потім відкладаються на стінках капілярів різних органів, в тому числі і гломерул. В деяких варіантах імунні комплекси формуються локально (in situ) безпосередньо в клубочках. В якості „ловця” для циркулюючих імунних комплексів можуть виступати фіксовані власні антигени (глюкопротеїди) або „вмонтовані” (ДНК, бактеріальні агенти, чужорідні катіонізовані імуноглобуліни та ін.)

294

Врезультаті формування локальних імунних комплексів утворюються субепітеліальні, субендотеліальні та мезангіальні гранулярні депозити.

Вподальшому імунні комплекси викликають активацію тригерних гуморальних систем:

комплементу,

калікреїн-кінінової,

гемокоагуляції та фібринолізу,

ренін-ангіотензинової.

Це призводить до гіпокомплементемії, виділенню

хемотаксичних факторів С3а та С5а, які притягують у вогнище лімфоцити, моноцити, поліморфонуклеари, утворенню мембраноатакуючого комплексу (МАК) С5-9, що полімеризує білки базальної мембрани гломерул, викликає лізис з обмеженими дефектами. При активізації каллікреїну (фактором Хагемана) активні кініни викликають контракцію ендотеліальних клітин, посилюють проникність гломерулярної базальної мембрани та підвищують протеїнурію.

Одночасно активований фактор Хагемана ініціює системи коагуляції та фібринолізу, що викликає внутрішньосудинну коагуляцію, утворення мікротромбів в капілярах, відкладання фібрину. Лейкоцити та моноцити, які потрапляють в зону

(протеази, колагенази, гідролази) разом з літичним фактором комплементу деполімеризують білки базальних мембран, порушують їх цілісність, посилюють проникність, сприяють утворенню тріщин. Ці механізми полегшують формування інтрагломерулярних депозитів фібрину та фібриноїду. Локальна гемокоагуляція в клубочках є фактором хронізації ниркового процесу з поступовим руйнуванням клубочка. Фібрин є важливим медіатором, який сприяє утворенню напівмісяців і розвитку ниркової недостатності як при імунокомплексному, так і при аутоімунному гломерулонефриті.

Процеси запалення та коагуляції взаємопов’язані завдяки цитокінам, які виділяють мононуклеари (активізуючий фактор УІІ та ін.)

295

Не менше значення має виділення плазміногену ендотеліальними клітинами клубочка під дією цих цитокінів.

Інфільтрація клубочків та мезангіума нейтрофільними лейкоцитами та макрофагами призводить до того, що під впливом імунних комплексів та компонентів комплементу вони виділяють значну кількість вільних кисневих радикалів (супероксидних аніонів, пероксиду водню, гідроксильних радикалів), які ушкоджують мембрани та ініціюють пероксидне окислення ліпідів та вивільнення простагландинів.

Нейтрофіли та моноцити відіграють важливу роль в розвитку проліферативних процесів у клубочках.

В розвитку гломерулонефриту також приймають участь медіатори запалення: лімфокіни, що подукуються Т-лімфоцитами (ушкоджують гломерули), лейкотрієни (стимулюють проліферацію епітеліальних клітин), тромбоксани (викликають агрегацію тромбоцитів).

Кінцеве ушкодження клубочка при гломерулонефритах є результатом взаємодії клітинних реакцій ( Т-лімфоцитів, макрофагів, мезангіальних клітин), гуморальних компонентів таких як імунні комплекси, тригерних систем (комплемент та ін.) та медіаторів запалення. Характерною ознакою імунокомплексного гломерулонефриту є відкладання гранулярних депозитів вздовж базальної мембрани клубочків, які містять різні класи імуноглобулінів, компоненти комплементу, фібрин.

У 5-10% дорослих хворих та у 1-2% дітей розвиток гломерулонефриту пов’язаний з аутоімунним механізмом, який опосередкований антитілами до базальної мембрани та Т- лімфоцитами-ефекторами (синдром Гудпасчера, підгострий гломерулонефрит та ін.).

Необхідною умовою виникнення аутоімунного гломерулонефриту є своєрідний імунодефіцит, при якому знижені функції Т-лімфоцитів-супресорів, які забезпечують толерантність до власних антигенів та обмежують імунну відповідь.

При аутоімунному процесі у відповідь на ушкодження базальної мембрани (відкриваються скриті антигени або детермінанти базальної мембрани, до яких немає толерантності; інтенсивність появи на базальній мембрані антигенів НLA-DR2 та DR3) відбувається

296

генерація Т-лімфоцитів-ефекторів, які мають виражену цитотоксичну активність, активація В-лімфоцитів, які синтезують антитіла до базальної мембрани. В подальшому у розвитку аутоімунного гломерулонефриту приймають участь всі ефекторні фактори запалення як і в патогенезі імунокомплексного гломерулонефриту. При аутоімунному гломерулонефриті виявляють лінійне розташування депозитів впродовж базальної мембрани, які містять імуноглобуліни IgG, рідше IgM, С3-фракцію комплементу та фібрин.

Важливою у патогенезі гломерулонефриту є функція системи комплементу, а саме її центральна ланка - С3-фракція, рівень якої знижується як при класичному, так і при альтернативному шляху активізації (класичний шлях активізують імунні комплекси, альтернативний шлях - активізують безпосередньо стрептококи). Гіпокомплементемія спостерігається у 64-100% хворих з гострим постстрептококовим гломерунефритом та триває протягом 3-4 тижнів. (При мезангіопроліферативному та мембранозному гломерулонефриті гіпокомплементемія більш довга та стійка, при гломерунефриті з нефротичним синдромом активації системи комплементу не відзначається).

Важливою є роль ейкозаноїдів - простагландинів та лейкотриєнів. При гломерулонефриті ці речовини впливають на швидкість клубочкової фільтрації та інтенсивність запалення в клубочках.

Цитокіни. Саме патологічна активізація „цитокінової сітки” лежить в основі патогенеза гломерулонефриту. Так гранулоцитарномакрофагальний колонієстимулюючий фактор та ІЛ-3, ІЛ-1, ІЛ-6 впливають на приплив клітин (моноцитів, гранулоцитів) до ураженої тканини, посилюють цитотоксичність цих клітин. ФНО та ІЛ-1 посилюють важкість запального процесу. ІЛ-6 та трансформуючий ростовий фактор Р стимулють проліферацію мезангіального матриксу. Особливе значення має співвідношення цитокінов та ростових факторів так як наслідком їх взаємодії є проліферація, склероз або розрішення процесу.

Основним місцем прикладання дії цитокінів є ендотеліальні клітини судин клубочків. Самі по собі ендотеліальні клітини також мають вплив на розвиток запальних реакцій, регулюють процеси згортання, адгезії та агрегації тромбоцитів, судинний тонус. Під дією цитокінів (ІЛ-1,ФНО-альфа) у функції ендотеліальних клітин

297

починають переважати протромботичний та прозапальний процеси, процеси адгезії лейкоцитів, міграції їх у тканини.

Клітинні механізми у розвитку гломерулонефриту – Т-клітини сприяють формуванню хронічного запалення, внаслідок якого індукується відкладання фібрину. Т-кілери виділяють перфорин, який утворює пори у мембрані клітин, через які проникають іони і вода в клітину що призводить до її лізісу. Гранзіми, які виділяються активованими Т-лімфоцитами, індукують апоптоз клітин-мішеней. При дефекті апоптоза самих лімфоцитів у надлишку виділяються нуклеосоми та „скриті аутоантигени”, що призводить до утворення аутоантитіл.

У розвитку гломерулонефриту приймають участь і самі клітини нирок. Так у самих клубочках відбуваються процеси проліферації. Інфільтрація інтерстиційних клітин призводить до пошкодження канальців з їх склерозуванням, що сприяє зниженню клубочкової фільтрації.

Не можна не зупинитися на ролі оксиду азоту (NO) у розвитку гломерулонефриту. Він впливає на ниркову гемодинаміку, гломерулярне запалення та імунну відповідь. Мезангіоцити мають здатність пригнічувати утворення NO (тобто при їх проліферації рівень NO зменшується). Рівень NO збільшується при прогресуванні гломерулонефриту. Екскреція NO з сечею збільшується при нефротичному синдромі, а при фокально-сегментарном гомерулосклерозі її рівень такий самий, як в нормі. При гострих гломерулонефритах NO надає протективну дію (перешкоджає утворенню мікротромбів, підтримує адекватну перфузію, надає антипроліферативний та протизапальний ефект). А при хронічних нефропатіях NO навпаки має ушкоджуючи дію, сприяє прогресуванню хвороби. Підвищений рівень NO сприяє підвищенню рівня протеїнурії.

Перелічені вище механізми призводять до структурноморфологічних змін в паренхімі нирок. За допомогою світлової, імунофлюорисцентної та електронної мікроскопії виявляють наступні варіанти гломерулонефритів (згідно з класифікацією експертів ВООЗ)

Морфологічна класифікація первинних гломерулонефритів:

А. Мінімальні зміни гломерул

298

Б. Фокальні та/або сегментарні ураження В. Дифузний гломерулонефрит:

а) мембранозний б) дифузний проліферативний:

1.мезангіопроліферативнй

2.ендокапілярний

3.мезангіокапілярний (мембрано-проліферативний) –І, ІІ, ІІІ

типи

в) склерозуючий (ексракапілярний)

А) Мінімальні зміни – це збільшення мезангіальних клітин і мезангіальної речовини, зміни (потовщення, розслоєння та ін.) стінки клубочкових капілярів, потовщення їх базальних мембран, деструкція (розплавлення, злиття) педикул (ніжок) подоцитів. При імунофлюорисцентному дослідженні в клубочках ніколи не виявляють відкладення імуноглобулінів, компонентів комплементу та фібриногену, тільки в мезангіумі деколи зустрічаються С3, IgG або IgM. (Нефротичний синдром).

Б) Фокальні та/або сегментарні ураження – це виражені зміни, які виявляються тільки в поодиноких гломерулах, в інших є незначні зміни. Частіше уражуються юкстамедулярні гломерули, в яких відбуваються сегментарний колапс капілярів, збільшення мезангіума. В подальшому в ділянці гілюсу та на периферії капілярів визначаються вогнищева гіалінізація і склероз. При імунофлюорисцентному дослідженні в мезангії виявляються гранулярні відкладення IgА, також IgG та С3. Рідше знаходять відкладення пропердину та фібриногену. При електронній мікроскопії у всіх клубочках проміж мезангіальними клітинами та в просторі між базальною мембраною та цитоплазмою цих клітин виявляють електронно-щільні гранулярні депозити, які проникають також в субендотеліальну ділянку, яка обмежує мезангій від капіляра клубочка. (IgА-нефропатія-хвороба Берже, IgGнефропатія).

В) Дифузний гломерулонефрит – ураження більше 80% клубочків, яке може мати:

а) мембранозний характер – дифузне однорідне потовщення стінок капілярів гломерул без клітинної проліферації та збільшення мезангіального матриксу, але з утворенням на базальних мембранах шиповидних відростків, які оточені електронно-щільними депозитами.

299

При імунофлюорисцентному дослідженні впродовж базальних мембран клубочків спостерігаються дифузні ніжно зернисті відкладення, які містять IgG, С3, рідше IgМ, IgА та фібриноген.

б. 1) мезангіопроліферативний характер – проліферація мезангіальних клітин (більш ніж у 80% клубочків) в сукупності зі збільшенням мезангіального матриксу. При цьому елетронно-щільні депозити, відкладання IgG, IgМ разом з С3 локалізуються в мезангіальній речовині, деколи субендотеліально, рідше – субепіталіально.

б. 2) ендокапілярний проліферативний характер – збільшення та гіперцелюлярність ( за рахунок мезангіальних клітин) гломерул, виражена проліферація ендотеліальних клітин зі збільшенням кількості нейтрофільних лейкоцитів, утворенням електронно-щільних депозитів ( у вигляді „бугорків”) на субепітеліальній поверхні базальної мембрани та гранулярним відкладенням С3, IgG та інших імуноглобулінів. (Типові зміни для гострого постстрептококового гломерулонефриту. Деколи в депозитах виявляються стрептококові антигени)

б. 3) мезангіокапілярний (мембрано-проліферативний) характер – виражена мезангіально-клітинна проліферація та наростання мезангіального матриксу з дифузним потовщенням стінок капілярів (нагадують „трамвайні рейки”). Електронно-щільні депозити розташовуються субендотеліально ( І тип) або всередині базальної мембрани (ІІ тип), та також субепітеліально у вигляді „шипів” ( ІІІ

тип). Виявляють гранулярні відкладення С3, С1,С4, рідше Імуноглобуліни та фібриноген.

в) екстракапілярний характер – проліферація клітин епітелію капсули клубочка з утворенням напівмісяців, оточених мембраноподібною речовиною, проліферація ендотеліальних та мезангіальних клітин, поліморфно-клітинна інфільтрація, некрози з розрушенням базальної мембрани, склероз клубочків. Вузкість просвіту капілярів, потовщення та деформація стінок капілярів, склероз паренхіми. Електоронно-щільні депозит виявляються рідко. В напівмісяцях, вогнищах некрозу та всередині капілярів виявляють фібрин, рідше імуноглобуліни та компоненти комплементу. (Підгострий, швидко прогресуючий гломерулонефрит.

300