Биотрансформация лекарственных веществ в организме

ЛС, поступившие в организм, являются для него ксенобиотиками, т. е. чужеродными агентами, следовательно, они подлежат выведению. Комплекс физико-химических и (или) биохимических реакций, в результате которых ЛС превращается в более полярное (водорастворимое) соединение называется биотрансформацией.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов:

1. Метаболическая трансформация (реакции I фазы, несинтетические реакции метаболизма).

2. Коньюгация (реакции IIфазы, синтетические рекции метаболизма).

Примеры биотрансформации лекарственных веществ в организме

Метаболическая трансформация	Коньюгация
- окисление Пропроналол Варфарин Морфин Фенобарбитал - восстановление Преднизолон Налоксон Левомицетин - гидролиз Новокаин Аспирин Лидокаин Атропин	- метилирование Катехоламины - ацетилирование Сульфаниламиды - сульфатирование Левомицетин - с глюкуроновой кислотой Оксазепам Налорфин Салициловая кислота

Метаболизм лекарственных веществ в организме приводит к следующим последствиям:

1. Л.В. становятся гидрофильными, что ускоряет их выведение из организма через почки, так как снижается их реабсорбция в почечных канальцах.

2. Образующиеся метаболиты лекарственных веществ обычно обладают меньшей активностью, чем сами лекарства. Иногда метаболиты Л.В. более активны (диазепам метаболизируется в активный нордиазепам и оксазепам).

Ряд Л.С. выпускается как про-лекарства, в организме в процессе метаболизма они превращаются в активные вещества (леводопа → дофамин; метилдопа → метилнорадреналин)

Нередки случаи когда, под действием ферментов ксенобиотики превращаются в токсические вещества. Лидокаин → ксилид моноэтилглицид (обладает судорожной активностью); токсичны метаболиты метронидазола, нитрофурана.

На биотрансформацию Л.С. в организме влияет множество факторов: возраст, пол, питание, сопутствующие заболевания.

Поскольку печень – основной орган метаболизма ЛС, то любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препарата. Многие ЛС оказывают влияние на метаболизм в печени, угнетая или стимулируя активность микросомальных ферментов, так фенобарбитал, бутадион стимулируют активность; верапамил, пропроналол ингибируют активность микросомальной системы.

Курение способствует индукции оксидаз ферментной системы цитохрома Р₄₅₀ , в результате ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с участием этого фермента (теофиллин, дифенин, варфарин).

Влияние пищи – у вегетарианцев скорость биотрансформации снижена. При высоком содержании в пище белков – повышается.

Пути выведения лекарственных веществ из организма

Экскреция– выведение лекарственных средств из организма.

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма различными путями:

• через почки (гидрофильные лекарственные вещества) – основной путь выведения ЛС;

• через печень (пенициллины, тетрациклины, стрептомицин);

• через кишечник с калом (доксициклин);

• через легкие (этиловый спирт, средства для ингаляционного наркоза);

• через кожу;

• с молоком матери (снотворные, болеутоляющие, никотин, спирт этиловый);

• через слюнные, сальные, потовые железы (сульфаниламидные препараты, витамины группы В, галогеносодержащие).

Факторы, влияющие на процесс экскреции:

1. гидрофильность ЛС;

2. рН мочи, степень ионизации ЛВ;

3. почечный кровоток.

При интоксикации организма процессом экскреции можно управлять, изменяя рН мочи. Так, при отравлении фармакологическими веществами основного характера, сдвиг рН мочи в кислую сторону, увеличит ионизацию вещества, что обеспечит усиление экскреции и наоборот.

Биотрансформация и экскреция ЛВ объединяются термином «элиминация». Наиболее значащей величиной, характеризующей элиминацию лекарства, является системный, или общий, клиренслекарственного вещества (Сl).Клиренс – это объем плазмы, полностью освобождающийся от вещества в единицу времени. Является главным параметром для управления режимом дозирования, определяется по формулам:

Сl_{системный}= Сl_{почечн.}+ Сl_печен. + Сl_др

Сl=V_{d *} К_el ,

где V_d– объем распределения;

К_el - константа элиминации, мл/мин; л/ч.

Для большинства лекарств клиренс – величина постоянная и его можно найти в справочниках.