13

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ

«ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра общей и клинической фармакологии

с курсом анестезиологии и реаниматологии

Утверждено на заседании кафедры

Протокол № ____ от «____» _________ 2009

Заведующая кафедрой к.м.н. Михайлова Е.И.

ТЕМА: «ПРОТИВОБЛАСТОМНЫЕ СРЕДСТВА. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ»

Учебно-методическая разработка для студентов 3 курса

лечебного факультета

Автор: Топольцева Е.И.

Гомель 2009

Методическая разработка предназначена для самостоятельной работы студентов. В ней представлены:

1. Актуальность темы.

2. Цель занятия (умение и знание).

3. Базисные разделы.

4. Рекомендуемая литература.

5. Вопросы для самоподготовки.

6. Графическая структура темы занятия.

7. Самостоятельная работа студентов.

8. Ситуационные задачи и тестовый контроль

Актуальность темы

В настоящее время злокачественные заболевания имеют тенденцию к распространению. Знание противобластомных средств необходимо для подбора индивидуальной терапии при различной онкопатологии.

В последние годы в связи с быстрым темпом технологического прогресса значительно расширился и спектр рентгеноконтрастных средств и других диагностических средств. Различные диагностические препараты имеют специфические области применения.

Яды очень широко распространены в природе как среде обитания человека. По мере развития общества, его производительных сил, химии, техники, технологий происходит постоянное увеличение количества ядовитых веществ. Общее число синтезированных химических соединений к настоящему времени превысило 10 миллионов. Неуклонно растут число острых и хронических отравлений, показатели летальности на производстве и в быту. Все это свидетельствует о высокой актуальности проблем распознавания, терапии и профилактики острых отравлений.

Цели занятия:

• Научить студентов оценивать возможности использования противобластомных средств, учитывая их фармакокинетику и фармакодинамику, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты данной группы.

• Научить студентов оценивать возможности использования, изучить фармакокинетические и фармакодинамические особенности диагностических средств.

• Освоение общих вопросов токсикологии: классификации ядов, основных принципов терапии отравлений.

Студент должен знать:

• классификацию противобластомных средств;

• особенности фармакокинетики и фармакодинамики противобластомных средств и их значение в современной медицинской практике;

• особенности фармакокинетики и фармакодинамики различных диагностических средств;

• основные принципы терапии отравлений фармакологическими веществами;

• особенности действия и использования физических противоядий (сорбентов), химических антидотов и физиологических противоядий.

Студент должен уметь:

• обосновать применение противобластомных средств;

• выписывать в форме врачебных рецептов противобластомные средства и аргументировать показания к применению выписанных лекарственных форм;

• обосновать выбор и применение различных диагностических средств;

• обосновать применение противоядий и антидотов для обезвреживания ядов и устранения их неблагоприятных эффектов;

• выписать в форме врачебных рецептов лекарственные средства.

Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия (базисные знания)

• гистология, патофизиология и биохимия опухолей;

• физические основы рентгенологических и радиологических методов исследования;

• механизмы секреции желудочного сока;

• гормональная регуляция функции щитовидной железы (гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система);

• иммунодиагностика аллергических заболеваний;

• характеристика ядов и отравлений;

• синдромы токсического поражения органов и систем.

Рекомендуемая литература

Учебники по анатомии, нормальной и патологической физиологии, биохимии, гистологии для студентов медицинских ВУЗов.

Рекомендуемая литература по теме занятия

Основная литература

1. Материалы лекций.

2. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. — М., 2003. — С. 54-58; 477-490.

3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. ─ М., 2005. ─ С. 748-755; 966-1026.

4. Курбат, Н.М. Рецептурный справочник врача / Н.М. Курбат, П.Б.Станкевич. ─ Мн., 1996. ─ С.379-386; 392-400.

Дополнительная литература

1. Вдовиченко, В.П. Фармакология и фармакотерапия / В.П. Вдовиченко. ─ Мн., 2006. ─ С. 532-542.

2. Воронов, Г.Г. Общая фармакология: вопросы, ответы, тесты / Г.Г. Воронов, Д.А. Рождественский. – Мн.: Выш. шк., 2003. – 272 с.

Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

1. Теории возникновения опухолей.

2. Классификация опухолей.

3. Отличия злокачественных и доброкачественных опухолей.

4. Особенности биохимических процессов в опухолевой ткани.

5. Виды процедур, связанных с введением диагностических средств.

6. Понятие о ядах и отравлении. Классификация ядов. Проникновение ядов в организм.

7. Виды и стадии отравлений. Понятие «летальный синтез».

8. Острая сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность.

9. Острая печеночная и почечная недостаточность.

Вопросы по изучаемой теме

1. Общая характеристика противобластомных средств. Классификация антибластомных препаратов. Пути введения. Побочные эффекты.

2. Основные группы алкилирующих средств и их характеристика.

3. Спектр противоопухолевого действия и побочные эффекты антиметаболитов.

4. Особенности спектра действия и побочные эффекты антибиотиков с противоопухолевой активностью.

5. Спектр действия средств растительного происхождения.

6. Особенности применения гормональных и антигормональных препаратов как противоопухолевых средств.

7. Характеристика ферментов, эффективных при лечении опухолевых заболеваний.

8. Принцип противоопухолевой активности и применение цитокинов.

9. Механизм антибластомного действия и применение разных синтетических средств.

10. Определение и классификация диагностических средств. Применение «обычных» лекарственных средств.

11. Характеристика рентгеноконтрастных средств.

12. Характеристика препаратов, повышающих контрастность при МРТ и УЗИ.

13. Особенности препаратов, используемых для флуоресцентной ангиографии.

14. Принципы использования диагностических средств при заболеваниях желудка.

15. Принципы использования диагностических средств при гипотиреозе.

16. Принципы использования радиофармпрепаратов, иммунодиагностикумов.

17. Основные принципы терапии острых отравлений фармакологическими веществами или другими ядовитыми продуктами. Мероприятия по удалению не всосавшегося яда и задержке всасывания яда в кровь и другие среды организма при разных путях их поступления.

18. Пути обезвреживания всосавшегося яда и снижения его концентрации в крови и тканях при его резорбтивном действии: антидотная терапия (определение, классификация, механизм действия). Правила проведения антидотной терапии.

19. Методы ускорения выделения яда из организма (немедикаментозные способы и применение лекарственных препаратов).

20. Способы восстановления нарушенных ядом физиологических и биохимических функций организма: применение функциональных антагонистов, стимуляторов физиологических функций, препаратов, нормализующих кислотно-основное равновесие, переливание крови и кровезамещающих жидкостей.

Темы УИРС:

1. Применение цитокинов в терапии опухолевого процесса.

2. Характеристика нейротоксических ядов, меры помощи при отравлении.

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

1. Компьютерная база данных.

2. Задачи, тестовый контроль.

3. Задания для самостоятельной работы студентов.

4. Схемы: «Химиотерапевтический спектр действия при опухолевых заболеваниях ряда средства из групп антибиотиков, алкалоидов и гормональных препаратов»

Учебный материал

Противобластомные средства.

Классификация:

1. Алкилирующие вещества: эмбихин, циклофосфан, хлорбутин (лейкеран), сарколизин, проспидин, миелосан (бусульфан), кармустин.

2. Антиметаболиты: меркаптопурин, метотрексат, фторафур, фторурацил (флюороурацил).

3. Антибиотики: блеомицин, рубомицин, адриамицин, доксорубицин (адриамицин, адриабластин).

4. Алкалоиды: винкристин, винбластин, колхамин, розевин.

5. Гормональные препараты и антагонисты гормонов: тамоксифен, флутамид, гозерелин, глюкокортикоиды, тестостерон, синэстрол. медротестрона пропионат.

6. Ферменты: аспарагиназа.

7. Цитокины: рекомбинантный человеческий интерферон, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2в, интерферон альфа-2с, интерлейкин-2.

8. Препаратов платины: карбоплатин, цисплатин.

9. Радиоактивные изотопы.

Принципы лечения цитостатиками:

1. как можно более раннее начало лечения;

2. использование комбинаций препаратов для предотвращения развития устойчивости;

3. лучше лечить большими дозами с перерывами в лечении, чем лечить малыми дозами непрерывно;

4. подбор лекарства осуществляется с учетом спектра противоопухолевой активности препарата;

5. лечение (доза, продолжительность, комбинирование препаратов) должны служить цели тотального (до последней клетки) уничтожения опухолевой ткани;

6. учитывать влияние цитостатиков на клеточный цикл деления.

Лимитирующие факторы применения противоопухолевых средств:

1. Привыкание опухолевых клеток к препаратам: можно замедлить путем комбинированного применения препаратов с разной структурой и неодинаковым механизмом действия.

2. Малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток: применение противоопухолевых средств сопровождается серьезными побочными и токсическими эффектами. При этом особенно сильно страдают активно пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистая оболочка кишечника, половые железы). Ряд антибиотиков с противоопухолевой активностью обладает кардиотоксическим действием. При использовании препаратов в терапевтических дозах побочные эффекты обычно обратимы.

3. Иммунодепрессивное, мутагенное и тератогенное действие.

Для уменьшения токсического действия и повышения эффективности препаратов их вводят внутриартериально непосредственно к опухоли. При этом целесообразно уменьшить венозный отток от пораженных тканей, что повышает длительность контакта веществ с опухолевыми клетками и снижает выраженность неблагоприятных влияний, связанных с резорбтивным действием веществ. Из этих же соображений иногда прибегают к перфузии растворами противобластомных препаратов той области, где локализована опухоль.

Противопоказанием к применению большинства противоопухолевых средств является:

1. угнетение кроветворения;

2. острые инфекции;

3. выраженное нарушение функции печени и почек;

4. беременность и лактация;

5. декомпенсированные заболевания сердца.

Алкилирующие средства

Механизм действия: реагируют с нуклеофильными центрами белковых молекул или ДНК, нарушая синтез ДНК (в меньшей степени РНК). Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии— целостность, приводя, тем самым, к нарушению жизнедеятельности клеток и блокированию их митотического деления. Алкилирующие средства действуют на все фазы клеточного цикла. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстро пролиферирующих клеток. Хотя основной мишенью для действия алкилирующих средств считают ДНК, они, по-видимому, угнетают также ряд важных для клеточного деления ферментов.

Антиметаболиты

Механизм действия: химически похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение обмена веществ, проявляющееся подавлением синтеза ДНК и, возможно, РНК. Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Противоопухолевые антибиотики.

Механизм действия: угнетение синтеза и функции нуклеиновых кислот.

Средства растительного происхождения

Механизм действия: обладают антимитотическим действием и блокируют митоз в стадии метафазы.

Соединения платины.

Механизм действия: проникает в клетку и взаимодействует с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование.

Гормональные препараты и антагонисты гормонов

1. андрогены: тестостерона пропионат, тестэнат и др.;

2. эстрогены: синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.;

3. антиэстрогенные и антиандрогенные препараты: тамоксифен, флутамид;

4. кортикостероиды: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

Механизм действия: тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток.

Ферментные препараты.

Было установлено, что ряд опухолевых клеток не синтезирует L-acпарагин, который необходим для синтеза ДНК и РНК. В связи с этим возникла возможность искусственно ограничить поступление в опухоли указанной аминокислоты. Последнее достигается введением фермента L-acпарагиназы, которую применяют при лечении острой лимфобластической лейкемии. Ремиссии продолжаются несколько месяцев. Из побочных эффектов отмечены нарушения со стороны функции печени, угнетение синтеза фибриногена, аллергические реакции.

Радиоизотопные препараты

Коллоидный раствор металлического золота, содержащий изотоп ¹⁹⁸Аи, стабилизированный желатином. Применение: поражение раковыми клетками лимфатических узлов, плевры, брюшины и других тканей. Вводят: непосредственно в опухоль или вблизи от нее, а также в полости тела. Дозирование: в милликюри (мКи). Осложнения: кровотечения, некроз тканей.

Натрия йодид, меченный радиоактивным йодом (¹³¹1), используют при раке щитовидной железы в неоперабельных случаях, при метастазах, иногда после операций (с целью предупреждения рецидивов и метастазов). Вводят: в/в, внутрь. Осложнения: гипотиреоз и микседема. Побочные эффекты: лейкопения и тромбоцитопения, диспепсические нарушения, аменорея и др.

«Обычные» лекарственные средства, применяемые с диагностической целью:

1. атропин, мезатон ─ для осмотра глазного дна и сред глаза;

2. тропафен и гистамин ─ для диагностики феохромоцитомы;

3. тровентол ─ для диагностики латентной бронхиальной астмы;

4. флутамид ─ для диагностики гипогонадизма;

5. цитонин ─ определение скорости кровотока и др.

Рентгенконтрастные средства

Классификация:

1. Йодсодержащие вещества:

• «ионные»: урографин (триомбраст, уротраст, вазотраст, амидотризоевая кислота, верографин), билигност (билиграфин, холографин, эндографин);

• неионные: омнипак (йогексол), ультравист (йопромид);

• для перорального применения: кислота йопаноевая (холевид, билипак), билимин (натрия йоподат);

• др. препараты: хромолимфотраст, пропилйодон

2. Не содержащие йод вещества: бария сульфат (фалибарит), сульфобар.

Неионные рентгенконтрастные средства отличаются от «ионных» меньшим риском развития побочных эффектов (обладают более низкой осмолярностью). В меньшей степени связываются с белками плазмы.

Противопоказания для введения йодсодержащих препаратов:

1. идиосинкразия к препаратам йода;

2. тиреотоксикоз;

3. сердечно-сосудистая декомпенсация;

4. тяжелые поражения печени и почек;

5. активный туберкулез легких;

6. флебиты (для парентерального введения);

7. шоковые состояния, коллапс;

8. беременность, кормление грудью.

Различные диагностические средства

1. Для флюоресцентной ангиографии: флюоресцеин-натрий, флюренат

2. Для диагностики заболеваний желудка: пентагастрин, лимонтар

3. Для диагностики гипотиреоза: рифатироин (тиролиберин)

4. Иммунодиагностикумы (назначаются по специальным методикам).

5. Радиофармацевтические препараты (вещества, меченные радиоактивными изотопами).

Классификация ядов по избирательной токсичности:

1. Сердечные яды ─ вызывают нарушение ритма и проводимости, токсическую дистрофию миокарда: сердечные гликозиды, трициклические антидепрессанты, адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, чемерица.

2. Нейротоксические яды ─ вызывают нарушение психической активности, токсическую кому, токсические гиперкинезы и параличи: психотропные вещества, ФОС, производные изониазида, алкоголь и его суррогаты.

3. Гепатотоксические яды ─ вызывают токсическую гепатопатию: хлорированные углеводороды, грибы, фенолы, альдегиды.

4. Почечные яды ─ вызывают токсическую нефропатию: соли тяжелых металлов, этиленгликоль, хлорированные углеводороды, щавелевая кислота.

5. Гемические яды ─ вызывают гемолиз, метгемоглобинемию: угарный газ, нитраты, мышьяковистый углерод, фенацетин, анилин.

6. Желудочно-кишечные яды ─ вызывают токсический гастроэнтерит, ожоги слизистой оболочки: кислоты и щелочи, соли тяжелых металлов, мышьяк.

7. Легочные яды ─ вызывают ларинго- и бронхоспазм, токсический отек, фиброз легких: оксиды азота и хлора, боевые отравляющие вещества.

Классификация ядов по токсичности:

1. Чрезвычайно токсичные – летальная доза < 15 мг/кг

2. Высоко токсичные – летальная доза 15-150 мг/кг

3. Умеренно токсичные – летальная доза 150-1500 мг/кг

4. Малотоксичные – летальная доза > 1500 мг/кг

Стадии острых отравлений:

1. Токсикогенная стадия: токсический агент находится в организме в дозе, способной оказывать специфическое действие, связанное с нарушением функции мембран, белков и других рецепторов токсичности.

2. Соматогенная стадия: наступает после удаления или разрушения токсического агента, в виде «следового» поражения структуры и функции различных органов и систем. Это стадия осложнений отравления (токсической энцефалопатии, острой почечной или печеночно-почечной недостаточности, синдрома позиционного сдавления, пневмонии, сепсиса и др.).

«Летальный синтез» ─ метаболические процессы, в результате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Яркий пример такого рода превращения – метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления – формальдегидом и муравьиной кислотой. К ядам « летального синтеза» также относятся: этанол, этиленгликоль, анилин, ФОВ, дихлорэтан, трилен, черыреххлористый углерод и др.