Принципы лечения эпилепсии

Противоэпилептические средства длительно назначают больным эпилепсией для профилактики припадков. Эпилептические припадки за исключением эпилептического статуса не купируют. Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффективным при любых типах припадков и в то же время иметь свою мишень -типы и формы припадков, при которых его действие наиболее выражено. Принципы фармакотерапии эпилепсии следующие:

• По возможности проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, индивидуальной переносимости препарата, функции печени и почек; комбинирование противосудорожных средств не всегда повышает эффективность лечения (возникает индукция метаболизма ксенобиотиков с ускорением биотрансформации);

• Эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем на 50-70%:

• Эффективные дозы противоэпилептических средств устанавливают, ориентируясь на их концентрацию в крови;

• При необходимости дозу повышают постепенно, замену неэффективного средства другим проводят плавно с учетом эквивалентных доз;

• Фармакотерапию проводят непрерывно (при прекращении приема препаратов возникает опасность эпилептического статуса);

• Учитывают, что противоэпилептические средства могут провоцировать развитие других видов припадков (при терапии этосуксимидом появляется опасность тонико-клонических припадков, барбитураты вызывают абсансы, карбамазепин - миоклонические приступы);

• Отмена противоэпилептических средств допустима не ранее, чем через 4-5 лет после прекращения припадков (срыв фармакотерапии создает угрозу выраженной вторичной резистентности). Полное устранение эпилептических припадков возможно у 67-80% пациентов.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Средства, эффективные при тонико-клонических припадках

ДИФЕНИН (ФЕНИТОИН, ДИЛАНТИН) - производное гидантоина. эффективен при тонико-клонических и парциальных (простых, психомоторных) припадках.

Дифенин пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает частоту генерации потенциалов действия. Не обладает седативным и снотворным влиянием. В дозах, в 5-10 раз больших, чем терапевтические дозы, потенцирует ГАМК-ергическое торможение.

Препарат является слабой кислотой с рКа=8.3. плохо растворим в воде. После приема внутрь и введения в мышцы всасывается медленно и неполно. Пик концентрации достигается через 3-42 часов, 90% дозы связано с альбуминами. Хорошо проникает в ЦНС. Преобразуется при участии цитохрома Р-450 печени в окисленные метаболиты.

Дифенин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью. При приеме в токсической дозе он нарушает функции мозжечка и вестибулярной системы с развитием атаксии (неуверенная шаткая походка), головокружения, дизартрии, диплопии, нистагма и даже судорог. Другие симптомы нежелательного воздействия дифенина на ЦНС - расширение зрачков, паралич аккомодации, сонливость или возбуждение, галлюцинации. У 30% больных, принимавших дифенин, возникает периферическая нейропатия, повышается в крови активность печеночных ферментов, у 5% происходит гиперплазия десен из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная гигиена полости рта).

Дифенин может вызывать диспепсические расстройства, гиперсекрецию вазопрессина и инсулина. Как индуктор цитохрома Р-450 он ускоряет метаболизм ксенобиотиков, а также витаминов D, К, фолиевой кислоты. При длительной терапии дифенином создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии. Аллергические реакции на дифенин проявляются кожной сыпью, лейкопенией до агранулоцитоза, тромбоцитопенией, аплазией костного мозга, лимфаденопатией, злокачественной лимфомой, синдромом типа системной красной волчанки.

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ) - барбитурат с выраженным снотворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМКа-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих аминокислот, блокирует АМРА-рецепторы глутаминовой кислоты. Используется в субгипнотических дозах при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамнческих и гипоксических нарушений, способствует перераспределению крови в пользу зон ишемии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное давление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран, инактивацию Na⁺ К⁺-насоса, развитие отека.

Фенобарбитал (слабая кислота с рКа~=7.3) полностью, но медленно всасывается из кишечника. Создает максимальную концентрацию в крови через несколько часов. 40-60% дозы связано с альбуминами. Элиминируется почками - 25% дозы в неизмененном виде, остальное количество - в виде окисленных метаболитов конъюгированных с глюкуроновой кислотой.

Побочные эффекты фенобарбитала - седативное и снотворное влияние, вестибулярные нарушения, аллергические реакции (кожная сыпь, эксфолиативный дерматит), последствия индукции цитохрома Р-450, психическая и физическая зависимости.

ГЕКСАМИДИН (ПРИМИДОН) - дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (20%) и фенилэтилмалонамид, оказывающие противосудорожное действие. При эпилепсии в 3 раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабыми снотворными свойствами.

Токсические эффекты гексамидина такие же, как у фенобарбитала (седативное влияние, головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рвота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, ускорение инактивации витаминов). У больных парциальной эпилепсией гексамидин может вызывать острый психоз.

Бензоильное производное фенобарбитала БЕНЗОНАЛ (БЕНЗОБАР-БИТАЛ) синтезирован в Томском политехническом университете в лаборатории лауреата Государственной премии СССР профессора Леонида Петровича Кулева, исследован в эксперименте и предложен для медицинской практики профессором Евгенией Михайловной Думеновой. Бензонал применяют для лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припадками. В сочетании с гексамидином и карбамазепином он показан для лечения бессудорожных и полиморфных припадков. Бензонал не нарушает функцию системы бодрствования - ретикулярной формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет таламо-кортикальную синхронизирующую систему, что предотвращает гиперсинхронные разряды в корковых нейронах и развитие судорожных приступов.

У больных эппепсией бензонал, помимо предупреждения припадков уменьшает вязкость мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение.

КАРБАМАЗЕПИН (МАЗЕПИН, СТАЗЕПИН, ТЕГРЕТОЛ, ФИНЛЕПСИН, ЭПИАЛ) -

трициклическое производное нминостильбена, применяется с 1974 г. для терапии тонико-клонических, простых и психомоторных эпилептических припадков Карбамазепин увеличивает продолжительность инактивированного состояния натриевых каналов в нейронах, тормозит выделение глутаминовой кислоты. Обладает свойствами трициклического антидепрессанта, сглаживает симптомы эпилептического характера - вязкость мышления, депрессию и агрессивность.

Карбамазепин является основным анальгетиком при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. Обезболивающий эффект обусловлен блокадой натриевых каналов афферентных проводящих путей и нервных центров. Устраняет боль у 60-80% больных невралгией тройничного нерва (применяют также дифеннн. вальпроаты. клоназепам).

Карбамазепин и другие противосудорожные средства назначают пациентам с хронической нейропатической болью. Нейропатической называют боль при повреждении в периферической или центральной соматосенсорной системе - от периферического нерва до коры больших полушарий. Противосудорожные средства совместно с антидепрессантами показаны при нейропатии периферических нервов, корешковом поражении, патологии спинного мозга, фантомной боли. ати-пичной лицевой и постинсулътной боли.

Карбамазепин медленно всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови через 4-8 часов, после приема в большой дозе - спустя 24 часа. 75% дозы связано с белками. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. Окисляется цитохромом Р-450 печени в токсический метаболит - 10,11-эпоксид, который затем превращается в неактивные соединения. Элиминируется почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации карбамазепина - 10-20 часов, по мере развития индукции цитохрома Р-450 он укорачивается до 9-10 часов.

Побочные эффекты карбамазепина близки нежелательному действию дифенина (сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функции печени, диспепсия, умеренные лейкопения, тромбоцитопения, сенсибилизация). У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, апластическая анемия, задержка воды в организме с появлением отеков. В экспериментах на крысах установлено канцерогенное влияние карбамазепина, в клинике оно не регистрируется.