Противоэпилептические средства

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты при эпилепсии. Эпилепсией страдает 0,5-1% взрослого населения и 1-2% детей.

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он образован нейронами (достаточно 8-10 клеток) с патологически измененными мембранами, имеющими повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция, эти нейроны способны к спонтанной деполяризации и генерируют гиперсинхронные импульсы, возбужающие здоровые участки мозга. Чаще всего эпилептогенный очаг локализован в структурах с низким порогом возбуждения - коре больших полушарий, гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга. Он редко появляется в

Формы эпилепсии	Клиника	Противоэпи-лептические средства*
Генерализованные припадки
Тонико-клонический припадок	Потеря сознания, аура (сенсорная, моторная, вегетативная,	Карбамазепин
	психическая в зависимости от локализации эпилептогенного очага),	Дифенин
(большой припадок. grand mal)	тонические судороги с остановкой дыхания, клонические	Вальпроаты
	СУЛОПОГИ: продолжительность -1-2 минуты	Фенобарбитал
		Ламотриджин
		Гексамицин
Эпилептический статус	Повторяющиеся тонико-клонические припадки, когда больной между	Сибазон
	приступами судорог не приходит в сознание, нередко заканчивается	Лоразепам
	смертью от паралича дыхательного центра, отека легких,	Клоназепам
	гипертермии. острой сердечной недостаточности	Фенобарбитал-натрий
		Дифенин-натрий
		Средства для наркоза
Абсанс (малый припадок)	Внезапная потеря сознания, иногда с кратковременными судорогами (кивки, клевки); продолжительность - около 30 секунд	Этосуксимид Клоназепам
		Вальпроаты Ламотриджин
Миоклонус-эпилепсия	Кратковременные (иногда в течение 1 секунды) внезапные сокращения мышц одной конечности или сокращения мышц без потери сознания	Вальпроаты Клоназепам
Парциальные припадки
Простые	Различные симптомы в зависимости от локализации очага, например, при судорожной активности в ческие подергиванш мышц, при возбуждении - парестезия; сознание сохранено; продолжительность	Карбамазепин Дифенин Фенобарбитал Гексамидин Вальпроаты Габапентин Ламотриджин
Психомоторны припадки	Сумеречное сознание с автоматизмами и рованнымп поступками, о которых больной не	Карбамазепин Дифенин Фенобарбитал Гексамидин Вальпроаты Габапентин Ламотриджин

Примечание: * - средства указаны в порядке уменьшения терапевтической эффективности. полосатом теле мозжечке и ретикулярной формации моста, где хорошо функционирует система ГАМК-ергического торможения.

Различают генерализованную и парциальную (фокальную) формы эпилепсии.

Генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки возникают как следствие частых потенциалов действия, вызванных входом в нейроны ионов натрия. Во время потенциала покоя натриевые каналы закрыты (закрыты наружные активационные и внутриклеточные инактивационные ворота); при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа ворот); в период реполяризации натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии (активационные ворота открыты, инактивационные - закрыты).

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин), пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в нейронах.

При абсансах очаг судорожной активности локализован в таламу-се. Нейроны таламуса генерируют потенциалы действия с частотой 3 за 1 секунду в результате входа ионов кальция по каналам Г-типа (англ. transient - преходящий, кратковременный). Таламические импульсы возбуждают кору больших полушарий. Ионы кальция, оказывая нейротоксическое (эксайтотоксическое) действие, создают опасность прогрессирующего нарушения психики.

Препараты, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроаты), блокируют Т-каналы, подавляют потенциалы действия кальциевого типа в таламусе, устраняют их возбуждающее воздействие на кору, обладают нейропротективным влиянием.

При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, возрастает функция синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты - глутаминовую и аспарагиновую. Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20% сопровождается развитием судорожных припадков.

Фенобарбитал, бензонал, гексамидин и клоназепам потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМКд-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.

Вальпроаты активируют фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты, - глутаматдекарбоксилазу, а также ингибируют фермент инактивации ГАМК - ГАМК-трансаминазу. Вигабатрин необратимо блокируюкирует ГАМК-трансаминазу. Габапентин втрое повышает освобождение ГАМК из пресинаптическихтерминалей. В итоге вальпроаты, вигабатрин и габапентнн вызывают значительное накопление ГАМК в головном мозге. Ламотриджин, блокируя натриевые каналы преспнаптической мембраны, уменьшает выделение глутаминовой и аспарагиовой аминокислот.

Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцпю в эпилептогенном очаге, снижают содержание фолиевой кислоты, необходимой для развития судорожного припадка. Дифенин и фенобарбитал, ингибируя фермент кишечника фолатдеконъюгазу, нармиают всасывание фолиевой кислоты; ускоряют инактивацию фолиевой кислоты в печени.

Таким образом, терапевтическое действие противоэпилептических средств имеет патогенетический характер.

В XIX веке основными средствами терапии эпилепсии были бромиды в больших дозах. В 1912 г. для лечения эпилепсии был применен фенобарбитал. Его снотворное влияние побуждало к поиску средства с избирательным противосудорожным эффектом. Таким препаратом стал дифенин, открытый в 1938 г. в процессе скрининга многих соединений на модели тонико-клонического эпилептического припадка (максимальный электрошок). До 1965 г. в медицинскую практику вошли средства терапии абсансов триметин и этосуксимид, после 1965 г. были созданы карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, габапентин.

При эпилепсии страдает психика пациентов (эпилептический характер). Наблюдаются конкретность мышления, психическая вязкость, излишний педантизм, аффективная взрывчатость, обидчивость, мелочность, упрямство, эпилептическое слабоумие. Психические нарушения обусловлены дегенерацией нейронов, имеющих рецепторы для возбуждающих аминокислот. К раннему слабоумию приводят частые абсансы и миоклонус-эпилепсия. Многие противоэпилептические средства улучшают психику больных.