Токсикокинетика барбитуратов (всасывание, распределение, метаболизм, выделение)
|
Всасывание. Все барбитураты, являясь слабыми кислотами (рКа =7,2-8,0), при физиологическом значении рН легко всасываются в желудке и тонком кишечнике способом пассивной диффузии. Этот процесс значительно ускоряется в присутствии алкоголя. Наибольшие концентрации в плазме достигаются: для барбитала через 4-8 часов, фенобарбитала - 12-18 часов. Ослабление перестальтики кишечника в глубоком коматозном состоянии может задержать пребывание барбитуратов в желудке до нескольких суток. |
|
Распределение. Барбитураты распределяются по тканям и биологическим жидкостям организма, однако концентрация их может быть различной в зависимости от нескольких факторов:
|
Связь барбитуратов с белками плазмы в количественном отношении:
барбамил - 50-60%
этаминал-натрий -50-55%
фенобарбитал - 15%
барбитал -5%
Свободная фракция барбитуратов, в основном, определяет физиологическую активность препарата. Чем меньше связь барбитуратов с белками плазмы, тем в большей степени они выделяются с мочой в неизмененном виде. Наибольшие концентрации барбитуратов определяются в печени, почках, селезенке, крови и тканях мозга.
|
1.Окисление радикалов в 5-ом положении до спиртов, кислот и кетонов (введение группы -ОН вместо Н в метиленовой группе, присоединение -ОН к фенильному радикалу, окисление конечной группы -СН3 до карбоксильной группы)
а)
|
Метаболизм.
В организме
барбитураты могут подвергаться ряду
превращений. Выделяются 4 основных
типа превращений:
б)
|
а) деметилирование гексенала
б) дебензоилирование бензонала и бензобамила и превращение их в фенобарбитал и кислотную форму барбамила,соответственно.
3.Десульфирование тиобарбитуратов:
4.Гидролиз (распад пиримидинового кольца)
|
Выделение. Наиболее устойчивым из барбитуратов является барбитал, который на 65-85% выводится в неизменённом (нативном) состоянии с мочой. Барбамил, этаминал-Na, бутобарбитал почти полностью разрушаются в печени и выводится почками лишь в виде следов (10%). Гексенал и тиопентал полностью разрушаются в печени (при введении терапевтических доз) и выводятся в виде метаболитов. Повторное поступление барбитуратов в организм вызывает развитие толерантности к ним, что зависит от стимуляции активности микросомальных ферментов печени и снижения чувствительности со стороны ЦНС.
|