Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

При перемешивании N,N-диарилацетамидов 37 в избытке хлористого тионила в течение 25 часов и температуре 50°С с выходом 70% получены [56] 2,2-дихлор- 4-арил-2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-оны 38. Обработка последних метанолом приводит к 2,2-диметоксипроизводным 39 (схема 14).

Взаимодействием этиловых эфиров замещенных малонаниловых кислот 40 с избытком SOCl2 при 20°С получены 7-R-2-хлор-2-этоксикарбонил-2Н-1,4-бензо- тиазин-3(4Н)-оны 41, которые благодаря высокой подвижности атома Cl дают при взаимодействии с различными нуклеофильными реагентами [57–59] производные 42. Обработкой изотиоцианатов 42 (Nu = NCS) ароматическими аминами в сухом ацетоне при комнатной температуре синтезированы тиомочевины 43. Последние при кипячении в этаноле или уксусной кислоте претерпевают циклизацию с образованием 7R-(2'-арилимино-3,5'-диоксоспиро(2,3-дигидро-1,4-бензотиазин-2,4'-ими- дазолидинов) 44, cтроение которых доказано [60] данными рентгеноструктурного анализа (схема 15).

Синтез 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-7-карбоновой кислоты 51 на основе 4-амино-3-меркаптобензойной кислоты (в свою очередь, получается из 4-амино- бензойной кислоты через 2-аминобензотиазол-6-карбоновую кислоту) предложен в работе [64]. Кислота 51 является ключевым соединением в синтезе N-[4-(2,4-ди- аминоптеридин-6-илметил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-7-илкарбонил]-L-гомо- глутаминовой кислоты 52 – высокоэффективного препарата (МХ-68) для лечения ревматоидных артритов (схема 19).

Схема 19

Внутримолекулярным нуклеофильным замещением атома хлора в этиловом эфире3-ариламино-2-(2,5-дихлорфенилсульфонил)-2-пропеновойкислоты53 вусловиях межфазного катализа с удовлетворительным выходом синтезирован [65] ряд N-арилзамещенных 2-карбэтокси-4Н-1,4-бензотиазин-1,1-диоксидов 54 (схема 20).

лизацией смеси из гексана был выделен чистый цис-изомер с выходом 51%. Окислением которого м-хлорпероксибензойной кислотой были синтезированы как сульфоксид 64 (n = 1) (при использовании 1.3 эквивалента кислоты), так и сульфон 64 (n = 2) (при использовании 3.1 эквивалента кислоты). Действием на последние избытком гидрида натрия в тетрагидрофуране, осуществляли циклизацию в эфиры 65. Нуклеофильным замещением атома фтора в 6-м положении системы на остаток N-метилпиперазина и последующим гидролизом эфиров до соответствующих кислот были получены [68] структурные аналоги 66 хинолонового антибактериального препарата 67. Установлено, что замена карбонильной группы в положении 4 хинолона 67 на сульфоксидную или сульфоновую группу (соединения 66) приводит к полной потере антимикробных свойств (схема 22).

Схема 22

O O

F

OH

N N

N F

67

При разработке стратегии синтеза тиоаналогов хинолоновых антибактериальных препаратов найдено, что обработка 5-хлор-2,4-дифторнитробензола 68 метиловым эфиром меркаптоуксусной кислоты в присутствии каталитических количеств триэтиламина приводит к региоспецифичному нуклеофильному замещению атома фтора только во втором положении с образованием эфира 69. Кипячением последнего с диметилацеталем N,N-диметилформамида в сухом бензоле

Аналоги препарата 74 были также получены [71, 72] на основе замещенных о-нитрохлорбензолов 75 по нижеприведенной схеме, ключевой стадией в которой является конденсация 1,4-бензотиазинов 76 с диэтиловым эфиром этоксиметиленмалоновой кислоты и последующая циклизация промежуточного продукта в полифосфорной кислоте с образованием эфиров 77 (схема 25).

Схема 25

O

Оригинальный пример использования взрывчатых ароматических полинитросоединений приведен в работе [73]. В результате селективного нуклеофильного замещения орто-нитрогруппы в амидах 78 бензилмеркаптаном при 20°С с выходом 64–83% были получены 2-бензилтио-4-нитро-6R-бензамиды 79, обработка которых диацетоксииодозобензолом в метаноле приводит к трансформации карбамоильной группы в метоксикарбониламиногруппу с получением соединений 80. Окисление последних и циклизация образовавшихся сульфонов 81 под действием метилата натрия в сухом диметилформамиде при 20–40°С привела к нитропроизводным 3-оксо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазин-1,1-диоксидов 82 (схема 26).

Схема 28

Ряд производных пирроло[2,1-c][1,4]бензотиазина обладают кардиотонической активностью [76–82]. В частности, взаимодействием 1-(о-фторфенил)пиррол- 2-карбальдегида 86 с соответствующим реагентом Гриньяра получены спирты 87, которые сразу же переводили в тиолацетаты 88 с помощью модифицированной реакции Мицунобу − последовательной обработкой трифенилфосфином, диизопропилазодикарбоксилатом и тиолуксусной кислотой в сухом тетрагидрофуране. Внутримолекулярным нуклеофильным замещением атома фтора действием сильноосновных реагентов с хорошим общим выходом получены трициклы 89, которые по реакции Манниха были превращены в целевые производные пирроло- [2,1-c][1,4]бензотиазина 90 (схема 29).