Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

O

N N

O N O

76

Другая тетрациклическая система 78 образуется в результате присоединения по Михаэлю барбитуровой кислоты к левоглюкозенону 77 с последующей циклизацией в полукеталь 78 [65].

4. Другие направления аннелирования барбитуровых кислот кислородсодержащими гетероциклами

Существует ряд реакций аннелирования барбитуровых кислот, приводящих к гетероциклам, отличным от фуропиримидиновых или пиранопиримидиновых систем. Так, при нитрозировании 1,3-диметил-6-(2-алкиламино)урацилов 79 образуются производные 2-окса-1,4-диазинового ряда 80 [66].

Окислительная конденсация кислоты 5 с гидрохиноном приводит к образованию сложной пентациклической системы 81 [67].

О(4)-С(4)-С(5)-С(6)-О(6), поэтому аннелирование через атом азота N(1) может наблюдаться в случае производных 1, имеющих, например, стерически дезактивированный β-дикарбонильный фрагмент.

Так, алкилирование 5-фенилбарбитуровой кислоты 84 1,3-дигалогенпропа- нами в абсолютном бензоле приводит к образованию производного пиримидо- [4,3-d]оксазина 85, а в случае проведения реакции в двухфазной системе вода– бензол образуется изомерный пиримидо[1,2-b]оксазин 86 [69, 70].

86

X = Cl, Br

Эти интересные результаты можно объяснить, если предположить, что в первом случае реакция протекала через моноанион кислоты 84, а во втором случае – через дианион.

Из 1-аллил-5-фенилбарбитуровой кислоты 87 присоединением HBr была получена 1-(2-бромпропил)-5-фенилбарбитуровая кислота, которая в щелочной среде циклизовалось в производное пиримидо[4,3-d]оксазольного ряда 88 [69].

Каталитическое гидрирование 1-α-гидроксипропионил-3,5,5-тризамещенной кислоты 89 при атмосферном давлении приводит к образованию производного пергидропиримидооксазола 90 [71].

В другом примере при синтезе тиено[2,3-d]пиримидиновой системы 98 исходили из 1,3-диметилбарбитуровой кислоты 5, получая 5-формил-6-хлорпроизвод- ное, которое далее конденсировали с этиловым эфиром тиогликолевой кислоты [74].

Это же соединение 98 может быть получено путем циклизации 1,3-диметил- 6-этоксикарбонилметилтиоурацила под действием формилирующего агента [74].

5-Амино-6-тиобарбитуровые кислоты 99 под действием муравьиной кислоты циклизуются в тиазолопиримидины 100 – сернистые аналоги пуринов [75, 76].

Тиааналоги пурина 102, вероятно, были получены из 5-бромбарбитуровой кислоты 101 и N-алкилтиомочевин [77], хотя авторы не были окончательно уверены в их структуре.

109

R = Alk

Циклизация тиуронийбарбитуровых кислот 110 в серной кислоте позволила получить 2-диэтилимино-1,3-дитиоло[4,5-d]пиримидин 111, стабилизированный в виде соли [81]. Аналогично было получено 2-селенопроизводное 112 [81].

Барбитуровые кислоты и производные о-аминотиофенола 113 могут быть использованы в синтезе трициклических бензтиазолопиримидиновых структур – еще одной группы гетероаналогов флавиновых ферментов. Так, из 5-бромбарбиту- ровой кислоты 98 была получена кислота 114, циклизация которой привела к соединению 115 [82].

Бензтиазолопиримидины 117 получались сочетанием барбитуровых кислот с диметилсульфоксидом и дальнейшим замещением диметилсульфониевой группы в интермедиате 116 при взаимодействии с о-аминотиофенолом и его производными [83]. Еще более простой путь синтеза соединений 117 заключается в окислительной конденсации кислоты 5 с производными 113 в присутствии перекиси бензоила [84].

5-Формил-6-хлорурацилы 124, полученные по обычной схеме из 1-алкилбар- битуровых кислот, конденсируются с бензолсульфонатом 4-амино-2-метилтио- 5-фенилтиазолия 125, что приводит к образованию необычных цвиттер-ионных гетероциклов 126 [87].

R = Alk, Ar

Для синтеза производных пиримидо[1,2-b]тиазольного и пиримидо[1,2-b]тиа- зинового ряда могут быть использованы 2-тиобарбитуровые кислоты, которые в отличие от барбитуровых кислот, за счет наличия в уреидном фрагменте активного нуклеофильного центра – атома серы, в реакциях алкилирования образуют прежде всего алкилтиопроизводные. Это обстоятельство позволяет с помощью бифункциональных алкилирующих агентов превращать 2-тиобарбитуровые кислоты в производные пиримидина, аннелированные различными серусодержащими гетероциклами через узловые атомы N(1) и С(2), однако литературные данные по этому вопросу крайне ограничены.

Алкилирование кислоты 30 1,2-дигалогенэтаном или 1,3-дигалогенпропаном в присутствии тройного избытка щелочи приводит к образованию, соответственно, производных пиримидотиазола 127 и пиримидотиазина 128 [88].

На основе взаимодействия соединений 127, 128 с о-гидроксибензальдегидами были получены с высоким выходом новые тетрациклические системы 130 [88, 89]. Механизм этой весьма необычной конденсации пока не установлен, можно лишь предположить, что реакция протекает через промежуточные 5-арилиденпроиз-