Практическое занятие №9

Тема 9. Особенности поражения аохв с преимущественно цитотоксическим действием

Физико-химические и токсические свойства диоксина, бромметила, хлорметила, йодметила, этиленоксида, диметилсульфата и др. Механизм токсического действия. Клиника поражений. Первая помощь и основные принципы лечения.

Используемые методы обучения: объяснительно-иллюстративный, репродуктивный.

Используемые средства обучения: схемы, плакаты, таблицы, макеты, компьютер с видеопроектором.

Диоксин (2,3,7,8-тетрахлордибензо-парадиоксин) является побочным продуктом при синтезе 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты. Представляет собой белое кристал­лическое вещество, температура плавления +305-307⁰ С. Нерастворим в воде, хорошо рас­творяется в органических растворителях. В химическом отношении вещество весьма инертно, чем объясняется его чрезвычайно высокая стойкость на местности.

Вещество оказывает токсическое действие при ингаляции в виде пыли или аэрозо­ля, при введении в желудок и при накожной аппликации. Отличительной особенностью диоксина является способность этого яда накапливаться в организме без клинических проявлений. Вещество может длительно поступать в организм в микроскопических дозах. Эти дозы в почве и в продуктах питания определить очень сложно, для индикации требу­ется специальная дорогостоящая аппаратура. Вещество накапливается в организме, а при наличии каких-либо провоцирующих факторов (различные заболевания, беременность, стресс и т.д.) развивается тяжелое отравление, нередко со смертельным исходом.

Смертельная доза (для обезьян) при поступлении внутрь яда составляет менее 70 мкг/кг.

Впервые в печати о диоксине появились сообщения в конце 70-х годов. Это связа­но с изучением материалов по применению войсками США, при ведении боевых действий во Вьетнаме, различных ядохимикатов. Вещества применялись с целью уничтожения рас­тительности и лесов. Наиболее опасным из применявшихся соединений оказался "оран­жевый агент", представляющий собой смесь натриевых солей 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислот. В последствии стало известно, что при производстве этой смеси образуется диоксин (до 47 — 100 мг/кг смеси), способный сохраняться в почве в микродозах в течение многих лет. Расчеты показали, что за весь период боевых действий в почву попало до 3-х тонн диоксина. В результате этого пострадало около 1,5 миллионов человек, в т.ч. и военно­служащие армии США. Для сравнения, в 1976 году в Италии при аварии на химическом заводе в районе города Севезо в почву попало около 2-х кг диоксина, что вызвало массовую ги­бель животных. Пострадало 2 тысячи человек, из которых 300 было госпитализировано с острой формой отравления. Массовые отравления прекратились только после того, как со всей зараженной территории был снят верхний слой грунта и было запрещено пользоваться продуктами, выращенными на этих землях.

В настоящее время в понятие " диоксин " внесены некоторые коррективы. Принято считать, что диоксин — это не одно вещество, а несколько десятков соединений, относя­щихся к группе полициклических углеводородов. Это связано с тем, что диоксин в произ­водстве не применяется, а является лишь побочным продуктов различных химических процессов. Это привело к практически бесконтрольному производству большого количе­ства веществ этой группы. Так, при получении 1 млн. тонн хлорной продукции в качестве побочного продукта образуется не менее 1 тонны "диоксина" (название взято в кавычки, т.к. не известно какое именно вещество образовалось). Вид "диоксина" зависит от исход­ного сырья, оборудования, технологии производства, получаемого конечного продукта и т.д. ₃

Бромметил (бромметан, СН₃Вг) — бесцветный газ с характерным запахом эфира, тяжелее воздуха. При содержании в воздухе 13,5 — 14,5 % бромметила пары воспламеня­ются. Температура кипения +3,6⁰ С, плотность при 0⁰ С — 1,73, вес 1 литра — 3,97 г. Бромистый метил растворим во многих органических растворителях, плохо — в воде. При вдыхании пары действуют раздражающе на слизистую оболочку и кожу. ПДК — 5 мг/м³. Для нейтрализации вещества применяют 10% раствор щелочи из расчета 1 к 5.

Бромметил применяется в химической промышленности как реагент для метилирования, хладоагент в холодильных машинах, в огнетушителях в смеси с четыреххлористым углеродом.

Хлорметил (хлористый метил, СН₃Сl) — бесцветный горючий газ с температу­рой кипения +24⁰ С и плотностью по воздуху 1,78. Хорошо растворим в спиртах, плохо в воде. Пары тяжелее воздуха, при содержании в воздухе 8 — 19% хлористого метила, взрывоопасны. ПДК—5 мг/м³.

Пары хлорметила вызывают раздражение слизистых оболочек, соприкосновение с жидкостью приводит к обморожению. Для нейтрализации хлорметила используют 10% раствор щелочи из расчета 1 к 10. Применяется в промышленности аналогично бромметилу.

Этиленоксид (оксиран, (СН₂)2О) представляет собой бесцветный газ, легче воздуха, со слащавым, вызывающим тошноту запахом, напоминающим эфир. Конденси­руется в жидкость при температуре +10,7⁰ С. Плотность при +40⁰ С составляет 0,89. Хорошо растворяется в воде, спиртах и других органических растворителях. С воздухом образует взрывчатую смесь, что необходимо учитывать при ликвидации последствий аварии. ПДК в воздухе производственных помещений — 1 мг/м³, в атмосфере населенных пунктов — 0,3 мг/м³. Смертельной для человека является ингаляция в течение нескольких часов этиленоксида в концентрации 100 мг/м³, раздражающий эффект ощущается при концентра­ции яда равной 1100мг/м³

Этиленоксид используют для синтеза этиленгликоля и его эфиров, этаноламинов. Свободный этиленоксид используется для стабилизации нитроцеллюлозы и нитроглице­рина, применяется как инсектицид и дезинфицирующее средство.

Основной способ нейтрализации — гидролиз и взаимодействие с раствором ам­миака. Расчеты показывают, что для обеззараживания 1 т этиленоксида потребуется около 0,5 т воды или 2 т 25 % водного раствора аммиака. Необходимо помнить, что этиленоксид хорошо сорбируется многими предметами, в т.ч. одеждой. В этой связи после вы­хода из района аварии одежда требует замены или естественной дегазации.

Диметилсульфат (СН₃)2S представляет собой бесцветный газ с температурой кипения +6⁰ С и плотностью 0,85, ограниченно растворим в воде (2,3%) и хорошо раство­рим в спирте и эфире. Опасен при ингаляционном поступлении, ПДК — 0,8 мг/м³. Ней­трализация яда возможна 10% раствором щелочи из расчета 1:8. Применяется в химиче­ской промышленности как реагент для метилирования.

Механизм действия бромметила и его аналогов, этиленоксида, диметилсульфата основан на том, что, поступая в организм, эти вещества разрушаются с образованием высокореакционноспособных алкильных радикалов. Метальные СН₃— радикалы спо­собны алкилировать различные биологические субстраты. Алкилированию подвергаются нуклеиновые кислоты, активные центры ферментов, содержащие SН-группы (при этом инактивируется более 40 энзимов), рецепторы постситнаптических мембран. Доноры метильных радикалов нарушают синтез метионина, холина, серотонина.

Более того, свободные метальные радикалы атакуют ненасыщенные связи жирных кислот с образованием перекисных соединений. При этом разрушаются липиды, являю­щиеся основой биологических мембран, повреждаются клеточные органеллы, гибнут клетки. Именно поэтому цитотоксическое действие ядов этой группы в наибольшей сте­пени проявляется в органах с высокой активностью микросомальных ферментов (печень, почки,легкие).

Дальнейшее превращение метаболических ядов в организме приводит к образова­нию метанола. В основе токсического действия метанола лежит тканевая гипоксия, кото­рая развивается в результате нарушения метанолом и его метаболитами процессов тканево­го дыхания.

Тканевая гипоксия развивается уже в первые часы интоксикации в результате дей­ствия целой молекулы метанола. Яд ингибирует гликолиз, затрудняет транспорт электро­нов и протонов по цепи дыхательных ферментов на уровне никотинамидадениндинуклеотида (НАД). В итоге снижается транспорт макроэргов, повышается количество недоокисленных продуктов — молочной кислоты и др.

Первым метаболитом, образующимся при разрушении метанола является формаль­дегид, обладающий выраженным цитотоксическим действием. Цитотоксическое действие формальдегида обусловлено способностью этого яда разобщать процессы окисления и фосфорилирования в клетках. Это приводит к развитию энергетического голода клеток и, в итоге, к их гибели.

Дальнейшее превращение метанола приводит к образованию муравьиной кислоты и накоплению ее в крови и тканях, что еще больше угнетает тканевое дыхание и усугубля­ет метаболический ацидоз. Дополнительное угнетение тканевого дыхания связано со спе­цифическим действием муравьиной кислоты на процессы энергообразования в тканях. Муравьиная кислота угнетает активность митохондриальных ферментов: сукцинат-цитохром-С-редуктазы, глутамат-щавелевокислой трансаминазы, малатдегидрогеназы. Последствия этих эффектов потенцируется состоянием ацидоза, прогрессирующего по мере углубления тканевой гипоксии, развивающегося в результате накопления в тканях муравьиной кислоты.

Вышеизложенные механизмы приводят к формированию тяжелейших нарушений в организме в целом, и в первую очередь в центральной нервной системе, которая наиболее чувствительна к изменениям кислотно-щелочного баланса внутренней среды.

Кроме того, метаболические яды помимо резорбтивного, обладают еще и местным действием. Так бромистый метил при попадании на кожу вызывает эритематозное пора­жение. Описаны случаи ожога кожи лица бромистым метилом при проникновении его через коробку противогаза. При высоких концентрациях этого яда возможно сильное раз­дражение верхних дыхательных путей, при длительной экспозиции нередко развивается токсический отек легких. Этиленоксид обладает выраженным прижигающим действием. Вещество легко проникает через одежду, обувь, защитные перчатки, поэтому часто вызы­вает поражение нетолько открытых, но и защищенных участков кожи (возможно пора­жение стоп, кожи половых органов).

Механизм действия диоксинов до настоящего времени, в полном объеме, не изу­чен. Достоверно известно лишь то, что эти яды являются индукторами ряда микросомальных ферментов, т.е. они усиливают синтез и активность некоторых из них. Установлено, что при отравлении диоксинами наблюдается повышение активности микросомальной окислительной системы ферментов печени (цитохром-Р-450), коры надпочечников, дру­гих систем, отвечающих за процессы синтеза белка в организме; окислительно-восстановительные процессы (альдегид-дегидрогеназы, глютатион-трансферазы и др.)

Усиление синтеза и активности цитохром-Р-450 и других оксидаз в печени приво­дит к увеличению синтеза глюкокортикоидов и к нарушению обмена холестерина в орга­низме. Это, в свою очередь, является причиной атрофии тимико-лимфатической системы, приводит к снижению иммунитета, усилению процессов катаболизма, атрофии мышц, что характерно при интоксикации диоксинами.

Исследованиями ученых в этой области доказано, что диоксины внедряются в ядро клетки, где соединяются со специфическим репрессором (структурой, подавляющей ак­тивность гена) гена-оператора ДНК. Последний высвобождается и начинается синтез со­ответствующей матричной РНК, которая выходит в цитоплазму клетки и индуцирует син­тез цитохрома-Р-450 в рибосомах клетки.

Эти исследования не в полном объеме объясняют те изменения в организме, кото­рые наблюдаются при интоксикации диоксинами. Так до настоящего времени не исследо­вано мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие этого яда. Достоверно установ­лено (по результатам обследований пораженных диоксинами в Вьетнаме), что по сравне­нию с контрольной группой, у лиц, получивших поражение диоксинами, в 10 раз чаще воз­никали злокачественные новообразования, чаще отмечалось бесплодие, у детей чаще встречались врожденные уродства. Можно предположить, что диоксины оказывают непо­средственное действие на ДНК, вызывая изменения генного аппарата клеток.

Клиническая картина поражения диоксинами очень многообразна. Она развивается медленно, первые признаки поражения проявляются через 7 — 8 дней после поступления большого количества яда в организм или после провоцирующего фактора (болезнь, стресс, переутомление и т.п.); летальный исход может наступитьчерез 2 — 3 недели, а также в более поздние сроки. В отдаленный период (до 2 — 6 месяцев, если пострадавший выживает) могут развиться тяжелые инфекционные заболевания, которые, как правило, заканчиваются летально.

Чаще встречается хроническая форма отравления, которая протекает очень дли­тельно, иногда до 10 лет и более. За весь период болезни отравленные теряют до 1/3 мас­сы тела. Этому способствует выраженная анорексия, резкое сокращение потребления во­ды. Характерным проявлением интоксикации являются отеки. Жидкость накапливаетсяв подкожной клетчатке, сначала вокруг глаз, затем распространяется на лицо, шею, тулови­ще. Появляются тяжелейшие терминальные отеки, в основном подкожной локализации, однако часть жидкости обнаруживается в брюшной, грудной полостях, в полости пери­карда. Выход жидкости из кровяного русла может сопровождаться умеренным отеком легких.

Клиническая картина поражения бромметилом и его аналогами характеризуется сочетанием местного эффекта и резорбтивного действия. Симптомы отравления появля­ются через 30 — 60 минут после контакта с веществом.

Местный эффект развивается при действии бромистого метила в форме жидкости или пара на кожу и слизистые. Вещество обладает чрезвычайно высокой летучестью, по­этому даже при попадании капель яда на кожу редко развивается ее изъязвление. Развива­ется эритема, которая обычно заживает через 1- 2 недели с шелушением и пигментаци­ей. При высоких концентрациях возможно раздражение верхних дыхательных путей, вплоть до токсического отека легких.

Резорбтивное действие бромистого метила проявляется в виде поражения ЦНС, па­ренхиматозных органов, а также слабого наркотического эффекта.

Нейротоксическое действие наиболее выражено, характеризуется такими симпто­мами, как головная боль, головокружение, рвота, тремор, сонливость, апатия.

Лечение пораженных метаболическими ядами с алкилирующей активностью носит сочетанный характер и включает лечение местных поражений и купи­рование резорбтивного действия ядов.

Лечение местных поражений проводится по общим правилам и включает примене­ние асептических повязок, повязок с антибактериальными мазями. При тяжелом пораже­нии проводят частичную хирургическую обработку.

Содержание и организация оказания неотложной помощи при отравлении веществами, обладающими преимущественно цитотоксическим действием.

При остром отравлении диоксинами неотложная помощь включает немедленное промывание желудка большим количеством воды. Промывание желудка неоднократно повторяют, однако спустя 3 часа эффективность этого мероприятия резко снижается из-за резорбции яда; спустя 6 часов это мероприятие неэффективно.

Попавшие на кожу ядохимикаты необходимо быстро удалить при помощи проточ­ной воды.

При отравлении малыми дозами диоксинов неотложные мероприятия не проводят­ся, т.к. клинические симптомы отравления развиваются спустя 10 - 30 суток и более с момента поступления яда в организм.

При поражении метаболическими ядами с алкилирующей активностью неотлож­ные мероприятия включают: удаление яда из организма и купирование местных эффектов.

С целью удаления яда из организма проводят промывание желудка, промывают кожные покровы проточной водой.

Лечение поражения кожных покровов проводят по общим правилам лечения хими­ческих ожогов. При развитии токсического отека легких используют обезболивающие средства, оксигенотерапию, глюкокортикоиды и т.д.