Часть II. Типовые патологические процессы

:судистого свертывания крови независимо от s структурных перестроек, которые могут за­екать тромботический процесс. При травматическом повреждении сосуда эомбоз начинается с адгезии тромбоцитов к |стку деэндотелизации. Последняя включает рв этапа: 1) активацию тромбоцитарной мемб-члы; 2) фиксацию активированных тромбоци-вш к галактозиловым группам молекулы кол-ьгена; 3) сокращение тромбоцитов с появлени­ях псевдоподии.

Активация тромбоцитов является сложным таболическим процессом, связанным с хими-кой модификацией тромбоцитарных мембран аддукцией в них фермента гликозилтрансфе-оы, который взаимодействует со специфичес­ки рецептором на молекуле коллагена и обес-чивает тем самым «посадку» тромбоцита на Иввдотелий. Наряду с гликозилтрансферазой активи-тся и другие мембраносвязанные ферменты, астности фосфолипаза А₂, обладающая наи-лыпей аффинностью по отношению к фосфа-виэтаноламину. Гидролиз последнего запус-I каскад реакций, включающих высвобож-яе арахидоновой кислоты и последующее об-жание из нее под действием фермента цик-еназы короткоживущих циклических Ююерекисей PGN₂ и PGG,,, трансформирую-и под влиянием фермента тромбоксансин-вы в один из самых мощных индукторов аг-ши тромбоцитов и вазоконстрикторов - тром-Ъкгая А,.

Активированный тромбоцит представляет со-своеобразную «пулю», нацеленную на деэн-вввированный участок. Достигнув этого уча-тотчас распластывается на коллагене и екает псевдоподии. Однако для успешной ковки» тромбоцита с коллагеном необходи-сзательное присутствие фактора Виллебран-\зменного фибронектина. В отсутствие белков адгезия не происходит. )ормация тромбоцитов, посаженных на ген, и изменение их формы являются ти­ле сократительным процессом. В нем при-г участие весь тот набор сократительных ав актомиозинового комплекса, который >ует сокращение гладкомышечных кле-

тевая роль в сократительном акте уделя-i транспорту Са²⁺ из плотной тубулярной

[ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО

системы, являющейся эквивалентом саркоплаз-матического ретикулума мышц, в цитоплазму. Другие кальциевые пулы, а их в тромбоцитах четыре (плотная тубулярная система, цитоплаз­ма, плотные тельца и митохондрии), не принима­ют участия в этом процессе. Регуляция транс­порта Са²⁺ осуществляется Са²⁺-связывающими белками, из которых наиболее значительную роль играет кальмодулин.

Для выполнения транспортной функции Са²⁺-связывающие белки должны находиться в фос-форилированном состоянии. Фосфорилирование внутриклеточных белков регулируется протеин-киназами циклического 3',5'-аденозинмонофос-фата (цАМФ). Следовательно, транспорт Са²⁺ и сокращение тромбоцитов тесным образом связа­ны с внутриклеточным содержанием цАМФ. Сни­жение в тромбоцитах уровня цАМФ является одним из ранних критериев нарушения функцио­нального состояния тромбоцитов.

Неблагоприятные последствия аккумуляции внутриклеточного Са²⁺ в сократившихся тром­боцитах связаны по меньшей мере с четырьмя эффектами: 1) разрывом микротрубочек, выпол­няющих в тромбоците функцию цитоскелета; 2) активацией гуанилатциклазы и усилением син­теза циклического 3', 5'ГМФ, обладающего про-агрегирующим действием; 3) повышением актив­ности фосфолипазы А₂ с последующей генера­цией тромбоксана А₂ и 4) индукцией фосфоли­пазы С, «нарабатывающей» продукты фосфо-инозитидного обмена (1,2-диацилглицерол, фос-фатидная и лизофосфатидная кислоты), повы­шающие агрегационную способность тромбоци­тов как зависимым, так и независимым от тром­боксана А,, путем.

Адгезия тромбоцитов к субэндотелию яв­ляется, по существу, I стадией на пути фор­мирования артериального тромбоза. Вслед за ней наступает II стадия агрегации тромбоцитов, со­стоящая, в свою очередь, из двух последователь­ных фаз. Первая фаза характеризуется деграну-ляцией и выбросом из тромбоцитов содержимо­го плотных телец (АДФ, АТФ, АМФ, Фн, адре­налина, норадреналина, серотонина, гистамина, ионов Са²⁺ и др.), вторая - содержимого а-гра-нул (лизосомальные ферменты и др.). При этом мембраны депонирующих гранул сливаются с плазматической мембраной и мембраной каналь-цевой системы тромбоцитов, связанных с повер­хностью, в результате чего образуется брешь, че-

195

(ОРГАННОГО) КРОВООБРАЩЕНИЯ

рез которую содержимое органелл выбрасывает­ся наружу.

Появление в кровотоке компонентов тромбо-цитарных гранул приводит к активации сосед­них интактных тромбоцитов, приклеиванию их друг к другу и к поверхности адгезированных клеток, а в конечном счете - к формированию крупных агрегатов, составляющих основу тром-боцитарного тромба. Одновременно возникает спазм сосуда, вызванный локальным выделени­ем тромбоксана А₂ и других вазоактивных ве­ществ.

На практике наибольшее диагностическое значение для выявления повышенной агрегации придается высвобождению в кровоток компонен­тов плотных телец: АДФ, серотонина, Р-тром-боглобулина и 4-го фактора.

Важную роль играет и уровень 3-го тромбо-цитарного фактора, отражающего изменения

топографии мембранных фосфолипидов, экспо­зицию на поверхности тех из них, которые в норме находятся в «глубине» плазматической мембраны. К ним, в частности, относится фос-фатидилсерин, мигрирующий на наружную по­верхность мембраны тромбоцитов взамен сфин-гомиелина по типу «флип-флоп».

Агрегация тромбоцитов не развивается в от­сутствие внеклеточного Са²⁺, фибриногена и бел­ка, природа которого пока не выяснена. После­дний, в частности, отсутствует в плазме крови больных тромбастенией Гланцмана.

Заключительная стадия тромбогенеза свя­зана с активацией контактных факторов плаз­менного гемостаза, которые адсорбируются на поверхности агрегированных тромбоцитов и за­пускают «внутренний каскад» свертывания кро­ви, завершающийся выпадением нитей стабили­зированного фибрина и консолидацией тромба.

196

гаку также способствует снижение фибрино-гтнческой активации крови, ответственной за .жзис фибриновых сгустков.

Наряду с «внутренним каскадом» в процесс 1ромбообразования включается и «внешний кас­кад» свертывания крови, связанный с высвобож-евием тканевого тромбопластина.

Активация плазменного гемостаза может воз-жкать и при отсутствии контактных факторов. >этом случае тромбоциты сами запускают «внут-еиний каскад» путем взаимодействия экспони-«■анного на их поверхности V фактора с Ха­рактером плазмы, который быстро катализиру-: древращение протромбина в тромбин. Таким образом, тромбоциты выполняют уни-Еюьную роль поверхности, связывающей два хновных звена процесса внутрисосудистого тромбообразования - агрегацию и выпадение сгустка фибрина.

Важно учитывать, что образование полимеров горина в артериальной циркуляции всегда ог-ьннчено и происходит дистальнее тромбоцитар-н «головки» тромба. Это объясняется высокой яростью кровотока, облегчающей разведение ■даление активированных белков свертывания, вторые обеспечивают достаточную доставку гнбиторов свертывания - антитромбина III, фактора гепарина II, протеинов Сив. Помимо тромбоцитов в образовании внутри-■даистых тромбов принимают участие и дру-тки крови, в частности эритроциты и социты. Способность указанных клеток к оукции тромботического процесса связана не -гъко с пассивным захватом их фибриновой яыо, но и активным воздействием на гемоста-й процесс. Последнее особенно наглядно яется при гемолизе эритроцитов, фовождающемся обильным «наводнением» шаатмы АДФ и развитием необратимой агрега­ту тромбоцитов.

1ередко причиной развития артериального

5оза являются эритроцитоз, приводящий к

жашчению вязкости крови и застою ее в систе-

«шкроциркуляции, сфероцитоз и серповид-

очная анемия, при которой закупорка

ких сосудов может произойти вследствие

гаи эритроцитами эластичности и деформи-

хгги, необходимых для преодоления сопро-

;ения в системе мелких сосудов. Имеются

ьзательства того, что эритроциты в силу круп-

азмеров оттесняют циркулирующие рядом

с ними в потоке крови тромбоциты к периферии и облегчают адгезию последних к субэндотелию.

Роль лейкоцитов в механизмах тромбообра-зования изучена менее подробно, однако извест­но, что в лейкоцитах активно синтезируются продукты липоксигенного пути метаболизма ара-хидоновой кислоты, и в частности, лейкотрие-ны, которые способны оказывать существенное влияние на активность тромбоцитарной тромбок-сансинтетазы с образованием тромбоксана А₂. К тому же в нейтрофилах и других клетках грану-лоцитарного ряда синтезируется тромбоцитакти-вирующий фактор, который тоже может стиму­лировать повышенную агрегацию тромбоцитов и развитие артериального тромбоза.

Из других внутриклеточных компонентов лей­коцитов, высвобождение которых при острых или хронических воспалительных процессах, а также сепсисе, способно активировать циркули­рующие в крови интактные тромбоциты и за­пускать внутрисосудистую агрегацию, наиболь­шее значение имеют супероксидные и гидро-ксильные анионрадикалы, лизосомальные гид­ролазы, ферменты, расщепляющие гепарин, про-теиназы типа нейтрофилина и др.

К тромбогенным компонентам лимфоцитов относятся лимфокины, высвобождающиеся, к примеру, из Т-эффекторов при реакциях замед­ленного типа.

Принципиальная схема механизма тромбооб-разования в артериях представлена на рис. 46.

8.5.2. Механизмы тромбообразования в венах

Венозные тромбозы возникают в результате активации плазменного звена гемостаза, что су­щественно отличает их от артериальных тром­бозов, развивающихся на почве сосудисто-тром-боцитарных конфликтов.

Активации плазменного гемостаза в венах благоприятствует гемодинамическая ситуация, создающаяся вблизи венозных клапанов и в ме­стах бифуркаций с замедленным турбулентным потоком крови. Именно в этих «критических» областях возникают ситуации, способствующие адсорбции контактных факторов (XII фактор Хагемана, высокомолекулярный кининоген, пре-калликреин и XI фактор) на отрицательно заряженных структурах обнаженного субэндоте­лия и запуску внутреннего каскада свертывания

/ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО (ОРГАННОГО) КРОВООБРАЩЕНИЯ

197

крови. При этом активированный XII фактор расщепляет расположенный рядом прекаллик-реин, связанный с кининогеном, превращая его в калликреин, и активирует фактор XI. После­дний, в свою очередь, активирует IX фактор, который взаимодействует с активированным фактором Vlllca. Образующийся комплекс VHIca-IXa расщепляет и активирует ближайшие моле­кулы фактора X, связанного с фосфолипидами тромбоцитов через остатки у-карбоксиглютама-та. В дальнейшем фактор Ха фиксируется на поверхности тромбоцита и присоединяет моле­кулы активированного фактора V (Va). Молеку­лы фактора V либо адсорбируются тромбоцита­ми из плазмы и затем активируются тромбоци-тарными протеазами, либо высвобождаются в активированной форме из сс-гранул.

На поверхности тромбоцитов комплексы Ха-Va соседствуют с молекулами протромбина (фак-

Фибрин- Фибри-мономер ноген

Фибрин-полимер

Мамбраносвязанные реакцииXIII _Са, 1< "

Рис. 47. Патогенез венозного тромб 198

тор II). Под влиянием фактора Ха протромбин внутри этого комплекса расщепляется на две части. Первая содержит все остатки у-карбок-сиглютамата и может в течение некоторого вре­мени оставаться в связанном с тромбоцитами состоянии. Вторая часть поступает в кровоток (тромбин, Па). На заключительном этапе тром­бин отщепляет 2 пептида от молекулы фибрино­гена и превращает его сначала в мономерную форму фибрина, а затем - в полимерную. Обра­зуется типичный венозный тромб, стабилизиро­ванный нитями полимеризованного фибрина.

Тромбин и полимеры фибрина могут ге­нерироваться также и внешним путем, который инициируется поступающими в кровоток фосфо-липопротеидными мембранами разрушенных клеток и тканей. Последние связывают через Са²⁺-мостики у-карбоксиглютаматиые остатки витамин К-зависимого профермента фактора VII и превращают его в активный фактор Vila. Од­новременно на поверхности мембран эндотелио-цитов активируются факторы X, V и II со всеми вытекающими последствиями.

Процесс формирования тромбиновых масс в венозной системе лимитируется системой инги­биторов свертывания крови. К ним помимо плаз-мина можно отнести антитромбин III - белок, связывающий факторы ХНа, Х1а, Ха, 1Ха и Па, кофактор II гепарина (специфический белковый ингибитор тромбина), протеины С и S.

В норме молекулы антитромбина III присут­ствуют в циркулирующей крови и связываются с поверхностью эндотелиальных клеток через гепаран-сульфатированный мукополисахарид. Последний участвует также в инактивации тром­бина кофактором II гепарина.

Протеины С и S являются витамин К-зависи-мыми белками, циркулирующими в крови и свя­зывающимися через остатки у-карбоксиглютама-та и Са²⁺ с мембранами эндотелиоцитов и тром­боцитов (протеин S). Физиологическая роль этих белков заключается в том, что они участвуют в инактивации Villa и Va. Механизм инактива­ции включает связывание тромбина специфичес­ким рецептором тромбомодулином, локализован­ным на мембране эндотелиоцитов, и активацию комплексом тромбин-тромбомодулин циркулиру­ющего в крови протеина С. Далее активная мо­лекула протеина С соединяется в крови с моле­кулой протеина S и образуется комплекс, вызы­вающий протеолиз и элиминацию активирован-