- •Государственное образовательное учреждение
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Наследственные болезни, классификации, номенклатура, причины
- •Частота некоторых генных болезней
- •Глава 2 . Генетический аппарат митохондрий, патология
- •Патология мДнк
- •Наиболее распространенные митохондриальные болезни
- •Глава 3. Наследственные заболевания углеводного обмена
- •3.1. Моносахаридозы
- •3.2. Непереносимость дисахаридов
- •3.3. Молекулярная патология полисахаридов
- •3.3.1. Гликогенозы
- •Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов
- •3.3.2. Мукополисахаридозы
- •Классификация мукополисахаридозов
- •3.3.3. Гликопротеинозы
- •Глава 4. Генные болезни липидов
- •4.1. Патология метаболизма холестерина
- •4.2. Тезаурисмозы липидов
- •4.2.1. Сфинголипидозы
- •Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
- •4.2.2. Болезнь Рефсума
- •4.2.3. Болезни накопления холестерина
- •4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии
- •Состав липопротеинов крови, их функции
- •Типы первичных гиперлипопротеинемий
- •Основные признаки гиперлипопротеинемий
- •Дисальфа-липопротеинемии
- •Глава 5. Наследственная патология азотистого обмена
- •5.1. Аминоацидопатии
- •5.1.1. Патология синтеза мочевины
- •Наследственные дефекты в цикле мочевины
- •5.1.2. Генетические дефекты в метаболизме фенилаланина
- •5.1.3. Гистидинемия
- •5.1.4. Молекулярные болезни обмена триптофана
- •Ферменты
- •5.1.5. Патологические вариации в преобразованиях серосодержащих аминокислот
- •5.2. Генные повреждения в метаболизме нуклеотидов
- •5.3. Альтерации в синтезе и распаде гема
- •5.3.1. Порфирии
- •5.3.2. Наследственные гипербилирубинемии
- •Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух
- •5.4.Наследственные дефекты протеинов крови
- •5.4.1.Белки плазмы крови после мутаций
- •5.4.2.Гемоглобинопатии
- •Глава 6. Нарушения функционирования биологически активных веществ после генных мутаций
- •6.1. Эндогенные первичные гиповитаминозы
- •6.2. Наследственные болезни эндокринной системы
- •6.3. Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
- •Глава 7. Наследственные дефекты различных систем организма
- •7.1. Миопатии
- •7.2. Генная патология соединительной ткани
- •Типы синдрома Элерса-Данло
- •7.3. Наследственные нейропатии
- •Глава 8. Особенности наследственной патологии органоидов
- •8.1.Болезни пероксисом
- •8.2. Лизосомные болезни накопления
- •8.3. Генные дефекты рецепторов мембран
- •Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция наследственных болезней
- •Стратегия терапии наследственных болезней
- •Применение трансплантации для патогенетического лечения наследственных болезней
- •Наследственные болезни, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний
- •Справочник использованных терминов
- •Биохимические показатели крови здоровых младенцев
- •Литература
Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов
|
Болезнь |
Повреждён- ный энзим |
Накапли-ваемый липид |
Орган накопления |
Поражение ЦНС |
Гепато- сплено- мегалия |
Ведущие скелетные, гематологи-ческие симптомы |
Специфические проявления |
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
|
Gm1-ганглио-зидоз
|
β-галак-тозидаза
|
Gm1-ганглио-зид
|
Внутрен-ние орга-ны, мозг, скелет, клетки крови
|
Тяжелая ЗПМР, слепота, глухота, судороги
|
++++ |
Вишневые пятна сет-чатки, по-мутнение роговицы, остеодис-плазия, пенистые клетки |
Грубое лицо, макроглоссия, мукополисахарид-урия, умственная отсталость
|
|
Тея-Сакса (Gm2-ганглио-зидоз, morbus Tay–Sachs) |
Гексоз-аминидаза А |
Gm2-ганглио-зид
|
Мозг, сетчатка |
То же |
-
|
Вишневые пятна сетчатки
|
Макроцефалия, гиперакузия, поражает евреев-ашкенази
|
|
Занд- Хоффа (Gm2-ганглио-зидоз)
|
Гексоза-минидазы А и В (подтип Тея-Сакса) |
Gm2-ганглио-зид, гло- бозид
|
Мозг, почки, печень
|
ЗПМР, слепота, судороги
|
++
|
Вишневые пятна сетчатки
|
То же
|
|
Гоше (гликозил- церамидоз, morbus Gaucher)
|
β-глюко-церебро-зидаза
|
Глико-зил- церамид
|
Печень, селезён-ка, лим- фоузлы, тимус, костный мозг
|
ЗПМР, косогла- зие, лари-нгоспазм, атаксия при юве- нильной форме |
++++ Ги-пер- спле-низм |
Остеодис- плазия, пенистые клетки
|
Патологические переломы, псевдо- остеомиелит, геморрагический синдром, клетки Гоше, чаще у евреев-ашкенази
|
|
Краббе (галакто-зилцера-мидоз, morbus Krabbe)
|
Галакто- зилцера-мид-β-га-лактозидаза
|
Галакто-зил-церамид
|
Мозг
|
ЗПМР, лейкоди-строфия
|
-
|
Атрофия зритель-ного нерва
|
Раздражитель-ность, умственная осталость, повы-шение цифр белка в ЦСЖ, гигант-ские глиальные глобоидные клет-ки |
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
|
Фабри (тригексо-зилцера-мидоз, morbus Fabry)
|
α-Галак-тозидаза А |
Тригексо-зилцера-мид |
Почки, кожа, глаза, сосуды, мозг |
Полиней-ропатия |
- |
Катаракта, помутне-ние рого-вицы, ма-кулодист-рофия, глухота |
Гипогидроз, тром-бофилический диатез, кожные ангиогематомы, суставные боли |
|
Доусона- Стейна (лактозил-церамидоз) |
Лактозил-церамид-β-галакто-зидаза |
Лактозил-церамид |
Печень, мозг, почки, клетки крови |
ЗПМР, атаксия, тремор, слепота |
++ |
Атрофия зритель-ного нер-ва, пенис-тые клет-ки
|
Повышена актив-ность кислой фосфатазы сыво-ротки, анемия |
|
Ниманна- Пика (сфинго-миелиноз, morbus Niemann – Pick) |
Сфинго-миелиназа (при А и В подтипах, или неиз- вестный этап обме-на ХС при С подтипе)
|
Сфинго-миелин, ХС |
Селезён-ка, печень, мозг, лимфо-узлы |
ЗПМР, атаксия, тремор, судороги |
++++ |
Вишневые пятна сетчатки, макуляр-ная деге-нерация, пенистые клетки |
Голубые гистио-циты, коричневая кожа, инфиль-траты в лёгких, клетки Ниманна-Пика в крови, поражает чаще евреев-ашкенази |
|
Метахрома- тическая лейкодист- рофия (сульфати-доз) |
Арил-сульфата-за А или её белок активатор I
|
Галакто-зилсуль-фатиды |
Мозг, почки |
То же, при взрослой форме – деменция, психоз |
- |
Атрофия зритель-ного нерва |
Повышение уровня белка в ЦСЖ |
|
Фарбера (церами-доз, morbus Farber) |
Церами-даза |
Церамид, Gm3 |
Кожа, суставы, глаза, мозг |
Незначи-тельная умствен-ная отста-лость |
++ |
Умерен-ная маку- лярная де- генерация |
Артропатия, множественные подкожные узлы, повышение уров-ня белка в ЦСЖ |
|
Муколипи-дозы типов IIиIV, III– псевдо-синдром Хюрлера (morbus Hurler)
|
УДФ-N-ацетил-глюкоз-амингли-копроте-инфосфо-трансфе-раза (II,III) или ганглио-зиднейра-минидаза (IV) |
Глико-липиды |
Скелет, глаза, клетки крови, мозг (IV) |
ЗПМР, при III– минимальная |
-/+ (II) - (III,IV) |
Помутне-ние рого-вицы, ва-куолиза-ция нейт-рофилов (II), лимфо- цитов (III), остеодис-плазия (II,III)
|
Грубое лицо, включения в культивируемых фибробластах (I-клетки), клапан-ные пороки (III), чаще среди евреев-ашкенази (IV) |
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
|
Рефсума (фитиноз, morbus Refsum) |
α-оксида- за β-мети-лирован-ных жир-ных кис-лот, α-гидрокси-лаза фитино-вой кислоты |
Фитино-вая кис-лота |
Сердце, печень, селезён-ка, нер-вы, глаза |
Полиней-ропатия, атаксия, снижение IQ |
+ |
Гемерало-пия, пиг-ментный ретинит, артро-остеопа-тия, Остеопо-роз |
Ихтиоз, повыше-ние уровня белка в ЦСЖ, сердечная недостаточность. Хлорофилл усу-губляет болезнь |
|
Вольмана (генерали-зованный ксантома-тоз, morbus Wolman) |
Кислая липаза эфиров ХС |
ХС, эфиры ХС, ТАГ |
Селезён-ка, мозг, печень, лимфо-узлы |
ЗПМР, атаксия, тремор, судороги |
+++ |
Макуляр-ная деге-нерация, пенистые клетки |
Жёлтая окраска лимфоузлов, кишечника |
Инфантильная (на её долю приходится 15%) протекает остро, заканчиваясь смертью к 2 годам жизни от кахексии, инфекций или от аспирационных расстройств. Доминирует неврологическая симптоматика (отставание в психомоторном развитии); печень и селезёнка увеличены. Последняя может занимать до 2/3 брюшной полости. Поражение ЦНС проявляется ларингоспазмом, затруднением глотания, косоглазием, гиперрефлексией, повышенной возбудимостью.
Ювенильная форма встречается преимущественно у выходцев из Швеции. Гепатоспленомегалия появляется на 1-ом году жизни, психические нарушения регистрируются в возрасте 4 – 8 лет. Возможны кифосколиоз, геморрагический синдром. Летальный исход обычно к 15 годам.
Взрослая, или хроническая составляет 80% всех случаев, подобно болезням Тея-Сакса и Ниманна-Пика распространена преимущественно в еврейских семьях (у евреев-ашкенази частота 1:850). Заболевание начинается в детском возрасте со сплено-, гепатомегалии, лимфоаденопатии, остеопороза костей, прогрессирует очень медленно. Разрушение костной ткани сопровождается патологическими переломами (чаще шейки бедра). Нейроны не поражаются, поэтому неврологические симптомы отсутствуют. Развивается геморрагический синдром: петехии и кровоподтёки на коже, кровотечения из носа, кровавая рвота. Смерть наступает в 20-50 лет.
Диагностика, как правило, облегчена тем, что накопление глюкоцереброзида в фагоцитах придаёт им характерный вид (клетки Гоше). В них цитоплазма похожа на скомканную папиросную бумагу или смятый щёлк. Подобные образования фиксируются в больших количествах в тимусе, селезёнке, лимфоузлах, печени, костном мозге, стенках сосудов. Нейроны головного мозга не содержат аномального липида, но часто наблюдается их гибель. Используется определение сниженной активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах, пунктатах печени, селезёнки.
Терапия острого течения носит симптоматический характер, хроническую форму пытаются лечить спленэктомией, ортопедическими методами, назначением препаратов, стимулирующих лейко- и тромбоцитопоэз, а также путём введения очищенного фермента, заключённого в липосомы.
Накопление галактозилцерамида в головном мозге из-за генетического повреждения галактозилцерамид-β-галактозидазы известно под названием болезни Краббе (morbus Krabbe), наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжело протекающая патология, начинается в 4-6 месяцев: нарастает ригидность мышц, возникают гиперкинезы; различные раздражители провоцируют развитие судорог, появляется нистагм, возможна слепота. В терминальной стадии – расстройства речи, глотания, симптомы децеребрации. Прижизненный диагноз основан на определении активности поражённого энзима в лейкоцитах. Из-за редкой встречаемости терапия недостаточно разработана.
Метахроматическая лейкодистрофия (Leucodystrophia infantilis metachromatica, syndrome Scholz-Greenfield) – наследственный поздний инфантильный склероз мозга в сочетании со сфинголипидозом. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. На 2-3 году жизни нарушаются сон, осанка, исчезает речевая способность, развиваются глухота, спастические парезы, атаксия, умственная отсталость. Диагностике помогает обнаружение в нервных клетках скоплений галактозилсульфатидов из-за блока лизосомальной арилсульфатазы. Используют также тест Остина (после окраски мочи толуидиновым синим появляются под микроскопом золотисто-коричневые тельца). Прогноз неблагоприятный. Эффективного лечения не разработано. Летальный исход в 2-3 года (табл. 5).
Болезнь Фабри, morbus Fabry (тригексозилцерамидный липидоз) (табл. 5) – Х–сцепленный рецессивный тип наследования (женщины носители мутантного гена, болеют мужчины). Описана в 1898 году дерматологом И.Фабри. Частота встречаемости 1:40 000.
В основе лежит дефицит лизосомальной α-галактозидазы, что стимулирует накопление гликосфинголипидов (глоботризидцерамидов) – (галактозил–α–1-4–галактозил–β–1-4–гликозил–β–1-1–церамида), провоци-рующих дисфункции клеток.
Начало заболевания обнаруживает себя в детстве периодическими приступами сильных болей в конечностях, парестезиями, высыпаниями на коже, позднее присоединяются гипертония, расширение левого желудочка, ишемия миокарда, поражаются роговица, сетчатка, развивается потеря слуха; нарастают почечная (протеинурия) и сердечная недостаточности, снижается IQ. Практически во всех органах происходит отложение гликосфинголипидов, что в 40 – 50 лет без лечения приводит к смерти от инфаркта, инсульта, уремии. Для установления диагноза используют биопсию кожи или лейкоциты, где и определяют снижение активности α-галактозидазы. Единственный эффективный способ лечения – трансплантация печени.