20.2. Вирус герпеса

Семейство Герпесвирусы (Herpesviridae) включает 3 подсемейства:

• альфагерпесвирусы (вирус простого герпеса тип 1, тип 2, вирус ветряной оспы – опоясывающего герпеса).

• бетагерпесвирусы (цитомегаловирус, герпес вирус человека тип 6, тип 7).

• гаммагерпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр)

Вирион герпесвируса имеет овальную форму, диаметр 150-200нм. В центральной части вириона находится ДНК, окруженная икосаэдрическим капсидом, состоящим из 162 капсомеров. Снаружи вирус окружает оболочка с гликопротеиновыми шипами. Пространство между капсидом и оболочкой называется тегумент, который содержит вирусные белки и ферменты. Геном – двунитевая линейная ДНК. Она состоит у вируса простого герпеса и цитомегаловируса из двух фрагментов (короткого Sи длинногоL).

ЦМВ – это крупный ДНК – содержащий герпесвирус человека пятого типа (ВГЧ -5), относящийся к роду Cytomegalovirus, подсемействуBetaherpesvirinae, семействуHerpesviridae.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – инфекция, вызываемая возбудителем из группы бетагерпесвирусов, для которого основными клетками-мишениями в организме человека являются моноциты, макрофаги, гранулоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки. ЦМВИ характеризуется многообразными проявлениями от бессимптомного до генерализованного (септического) течения с тяжелым поражением ЦНС и других органов.

Эпидемиология.Источником инфекции является человек, зараженный ЦМВ. Выделение вируса из организма реконвалесцента обычно продолжается несколько месяцев. При заражении в перинатальный период непрерывное выделение вируса продолжается 4-8 лет. Как у взрослых, так и у детей состояние латентной инфекции может прерываться переодическими рецидивами, во время которых вновь начинается выделение вируса. Поскольку в подавляющем большинстве случаев ЦМВИ протекает в бессимптомной форме, источники инфекции не выявляются, не изолируются и длительное время сохраняют свою актуальность.

У инфицированного человека вирус находится во внутренних органах, крови, ликворе, слюне, моче, влагалищном секрете, сперме, грудном молоке, слезной жидкости.

Основными механизмами заражения ЦМВ являются перкутанный и аспирационный (аэрогенный). Перкутанный механизм реализуется естественными и искусственными путями.

При естественных путях передачи заражение человека происходит при непосредственном контакте с источникомом инфекции (орально-оральный, сексуально-трансмиссивный пути) или опосредованно – через контаминированную вирусом посуду, зубные щетки, игрушки.

Инфекция может передаваться от матери к плоду. Врожденная ЦМВИ встречается у 1% новорожденных.

Искусственный путь передачи - заражение ЦМВ реципиентов крови. Фактором передачи инфекции может быть не только перелитая кровь, но и пересаженный орган.

Клиника. Вирус имеет выраженный тропизм к эпителию слюнных желез и канальцев почек, где способен длительно реплицироваться и выделяться из организма со слюной, мочой.

Различают ЦМВИ приобретенную (первичную и вторичную) и врожденную.

Приобретенная первичная инфекцияимеет продолжительный инкубационный период 3-8 недель. У подавляющего большинства (более 90%) детей и взрослых протекает бессимптомно и после окончания периода вирусовыделения приобретает характер латентной инфекции. Только у небольшой части инфицированных возникают клинические симптомы – сиалоаденит - увеличение слюнных желез (чаще углочелюстных) и мононуклеозоподобный синдром. Мононуклеозоподобный синдром характеризуется умеренной лихорадкой, недомоганием, гепатоспленомегалией, увеличением шейных лимфатичесикх узлов.

ЦМВИ у иммунокомпрометированных. Больные с различными видами иммунодефицитных состояний, в т.ч. ВИЧ-инфицированные в стадии СПИДа, подвергаются более высокому риску развития висцеральных и диссеминированных форм ЦМВИ. Особенно часто возникает пневмония. Поражения печени многообразны – от гепатомегалии до тяжелого гепатита и деструктивного холангиолита с холестазом. Поражения желудочно-кишечного тракта отличаются чрезвычайным полиморфизмом: эзофагит, гастродуоденит, энтероколит, колит. В процесс часто вовлекается нервная система. Наряду с тяжелыми энцефалитами развиваются вялотекущие энцефалопатии, заканчивающиеся слабоумием. Описаны переферические нейропатии. Кроме того, ЦМВИ может сопровождаться васкулитом, тромбоцитопенией и др. синдромами.

Приобретенная вторичная (рецедивная)ЦМВИ, обычно обусловлена развившейся иммуносупрессией и по своему характеру во многм соответствует первичной приобретенной инфекции.

Первичная ЦМВИ у беременных женщинкак и у небеременных протекает бессимптомно. Вторичная ЦМВИ у беременных также может протекать как бессимптомная рецидивирующая инфекция. Манифестное течение у беременных чаще всего дает клинику, сходную с мононуклеозом или ОРВИ.

Врожденная ЦМВИ. Врожденная инфекция у новорожденных в большинстве случаев (95%) протекает бессимптомно. Однако, почти у 10% из них впоследствии возникают односторонняя или двусторонняя нейросенсорная тугоухость, замедление психического развития или нарушение двигательных функций. Инфицирование плода на ранних стадиях его развития приводит к уродствам и гибели плода или новорожденного. Заражение на поздних сроках не нарушает строение органов и проявляется в постнатальном периоде в виде желтухи, гепатоспленомегалии, тромбоцитопенической пурпуры, поражений центральной нервной системы и пневмонии. Характерный клинический признак цитомегалии – геморрагический синдром. В первые часы или в течение первых суток после рождения у ребенка на лице, туловище, конечностях появляются множественная петехиальная сыпь, кровоизлияния в кожу, слизистые оболчки, кровотечение из пупка, кровь в стуле. У некоторых детей с первых дней жизни возникает желтуха, нередко развивается пневмония. Один из постоянных симптомов – поражение почек по типу нефроза-нефрита.

К клиническим проявлениям врожденной ЦМВ-инфекции, протекающей у новорожденных в острой форме относятся:

• Гипотрофия II-III

• Гепатоспленомегалия

• Прогрессирующая анемия

• Петехии

• Тромбоцитопения

• Длительная желтуха

• Повышение активности АлАТ, щелочной фофотазы

• Пневмония

• Задержка роста

• Микроцефалия

• Энцефалит и кальцификаты головного мозга

• Хориоретинит

• Поражение почек

• Сиалоденит

• Панкреатит

Симптомами, свидетельствующими о наличии хронического течения врожденной ЦМВИ являются:

• Кальцификаты головного мозга

• Микро- или гидроцефалия

• Нейросенсорная глухота

• Церебральный паралич

• Эпилепсия

• Задержка психического развития

• Хориоретинит

• Атрофия зрительного нерва

• Катаракта

• Задержка психомоторного развития

• Задержка в развитии речи

• Неспособность к обучению

• Хронический гепатит

• Хронический панкреатит

• Пневмофиброз

• Муковисцедоз

Лабораторная диагностика ЦМВИ.

1. Микроскопический методисследования окрашенных препаратов мочи, слюны, ликвора или секционного материала для выявления в них специфически измененных («гигантских клеток»). Окраску препаратов производят азур-эозином, гематоксилин-эозином или по Папенгейму.

2. Вирусологичесикй методоснован на заражении исследуемым материалом монослойных культур фибробластов эмбриона человека и диплоидных культур клеток легких человека с последующим микроскопическим определением цитопатогенного действия вируса на клетки. Наличие вируса в культуре не дифференцирует первичную или рецедивирующую инфекцию, хотя подтверждает вирусоносительство.

3. Молекулярно-генетические методы (ПЦР) – это высокочувствительные и высокоспецифичные методы исследования при которых можно выявлять как активный, так и латентно присутствующий в материале вирус.

4. Серологические методы:

Выявление вирусных антигенов – иммунофлюоресцентный метод. Позволяет выявить вирусные АГ в слюне, моче, ликворе, секционном материале. Его специфичность составляет 60-70%.

Выявление специфических антител (IgM- иIgG) имеет смысл проводить при диагностике первичного инфицирования или врожденной инфекции. ВыявлениеIgM- антител в крови плода, указывает на внутриутробное инфицирование.

Герпетическая инфекция или простой герпес– это инфекция, которая вызывается вирусами простого герпеса 1 и 2 типов и характеризуется тегментальными поражениями, т.е. поражениями кожи и слизистых оболчек, поражением центральной нервной системы, а также других систем организма. Ее проявления часто ассоциированы с иммуносупрессией, а у иммунокомпрометированных лиц она может иметь диссеминированное, септическое течение. Особое значение имеет то, что герпетическая инфекция способна вызывать врожденную патологию плода и заболевания у новорожденных.

Этиология.Возбудители герпетической инфекции –Herpessimplexvirustype1 и 2 (HSV-1,2 или ВПГ-1,2) относятся к родуSimplexvirus, подсемействуAlphaherpesvirinae, семействуHerpesviridae.

ВПГ – 1 чаще обусловливает поражение респираторных органов, а ВПГ-2 – развитие генетального герпеса и генерализованной инфекции у новорожденных.

Вирус имеет линейную двуцепочечную ДНК упакованную в капсид, состоящий из 162 капсомеров. Диаметр капсида составляет 100-110 нм. Вокруг капсида находится зона, непробиваемая для лучей электронного микроскопа, называемая тегумент, и все это заключено в гликопротеиновую оболочку. Основные поверхностные гликопротеиды представлены белками gВ,gС,gД,gЕ,gG. Гликопротеиды вируса ответственны за прикрепление и проникновение вирусной частицы внутрь клетки и индукцию образования вируснейтрализующих антител.

Эпидемиология. Источником заражения являются люди, инфицированные ВПГ, независимо от того, протекает у них инфекция бессимптомно или манифестно. Основными механизмами заражения являются перкутанный и аспирационный. Перкутанный механизм заражения реализуется в естественных и искусственных условиях. Заражение восприимчивого человека происходит при непосредственном контакте с источником инфекции (орально-оральный, сексуально-трансмиссивный пути) или опосредованно – через контаминированную вирусом посуду, полотенца, зубные щетки, игрушки. Инфекция может передаваться вертикально – от матери к плоду. Аспирационный (аэрогенный) механизм заражения реализуется воздушно-капельным путем. Искусственный путь передачи ВПГ – парентерально. Фактором передачи инфекции может быть консервированная кровь, трансплантанты органов, тканей, сперма. В медицинских учреждениях возможно также заражение при использовании контаминированного вирусами инструментария, применяющегося в гинекологической, стоматологической, отоларингологической, офтальмологической, дерматологической практике.

Клиника. Различают приобретенную (первичную и вторичную) инфекцию и врожденную.Перовичный простой герпесвозникает при первом контакте человека с вирусом. Инкубационный период длится от 2 до 14 дней. Первичный простой герпес наблюдается преимущественно у детей в возрасте от 6 мес. До 5 лет и значительно реже – у взрослых. У 80-90% первично инфицированных детей заболевание протекает в бессимптомной форме и только у 10-20 % зараженных имеются клинические проявления (манифестная форма). Наиболее частыми формами первичного герпеса является острое респираторное заболевание и острый герпетический стоматит (гингивостоматит). Первичный герпес может проявляться различными поражениями кожи, конъюнктивы или роговицы глаза. Первичный генитальный герпес возникает в более позднем возрасте с началом сексуальной жизни.

Вторичный простой герпесвозникает в результате реактивации имеющегося в организме вируса.

Первичный и вторичный герпес имеют одинаковую локализацию поражения и формы болезни:

Тегментальный простой герпес. Типичными являются пузырьковые высыпания, чаще локализуются в области красной каймы губ и крыльев носа. Могут бять поражения кожи: лба, шеи, туловища, конечностей. Умногих пациентов высыпаниям предшествуют чувство жжения, кожный зуд, гиперемия, отек. Затем появляются папулы, превращающиеся в везикулы, наполненные серозным содержимым.

Атипичные формы простого герпесаимеют многообразные проявления. Резкийотек подкожнойклетчаткиили гиперемия, что может привести к диагностическим ошибкам и даже неправильному диагнозу «флегмона» с последующим хирургическим вмешательством.

Иногда высыпания при простом герпесе локализуются по ходу нервных стволов, напоминая опоясывающий лишай. Это зостериформный простой герпес, чаще встречающийся у лиц с иммуносупрессией.

• Герпетиформная экзема встречается у детей грудного или более старшего возраста. Впервые эту форму болезни описал в 1887г. Капоши, поэтому она носит название «экзема Капоши».

• Язвенно-некротическая форма простого герпеса встречается при ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа, а также у онкологичесикх, гематологических пациентов на фоне лучевой, кортикостероидной, цитостатической терапии.

• Геморрагическая форма простого герпеса – везикулы имеют кровянистое содержимое, что наблюдается у пациентов с нарушением системы гемостаза различного генеза.

• Герпетические поражения слизистых обололчек полости рта

• Герпетические поражения слизистых оболочек верхних дыхательных путей

• Герпетические поражения аноректальной области

• Герпетические поражения глаз (офтальмогерпес)

Герпетические поражения половых органов (генитальный герпес)протекает тяжело. Развиваются отек и гиперемия наружных половых органов, затем появляются везикулярные высыпания на половом члене, в области вульвы, сопровождается регионарным лимфаденитом. Везикулы быстро вскрываются, образуя эрозивные, эрозивно-язвенные поверхности. Все это сопровождается чувством жжения, зудом, мокнутием, болезненностью, делает невозможными половые контакты, что приводит к развитию невротических состояний. Рецидивирующий генитальный герпес сопровождается регионарным лимфаденитом, иногда развивается лимфостаз и как результат – слоновость половых органов. У женщин рецидивирующий герпес может способствовать развитию карциномы шейки матки.

Висцеральный простой герпес. Наиболее часто в патологический процесс вовлекается нервная система, в результате чего возникают серозный менингит, энцефалит или менингоэнцефалит. На втором месте по частоте висцеральных поражений стоит печень. Развивающийся герпетический гепатит имеет общие клинико-лабораторные признаки с гепатитом В, С. Герпетическая пневмония наблюдается у лиц с выраженными иммунодефицитными состояниями, в т.ч. с ВИЧ/СПИДом.

Диссеминированный простой герпес (герпетичесикй сепсис)встречается только у лиц с тяжелым иммунодефицитом и у детей до 1 мес., относится к СПИД-индикаирным болезням. Летальность составляет около 80%.

Простой герпес у беременных. Повышается вероятность самопроизвольного аборта и преждевременных родов. Особенно неблагоприятно воздействие первичного простого герпеса на развивающуюся беременность и плод при ее возникновении в первом триместре беременности. При восходящем пути инфицирования (из шейки матки) нередко наблюдается многоводие, невынашивание беременности, задержка внутриутробного развития, отечный синдром.

Врожденный простой герпесможет протекать в виде следующих форм:

• Генерализованная (диссеминированная) форма с церебральными и висцеральными повреждениями.

• Локализованная форма: поражение кожи, слизистых полости рта, глаз.

• Висцеральная (поражение легких, печени, селезенки, надпочечников).

• Поражение нервной системы (транзиторные неврологические изменения, кистозные полости в белом веществе лобных и теменных долей, субэпендимальные кисты, энцефалит, менингоэнцефалит).

Установлено, что инфицирование в 1 триместре беременности приводит к развитию у плода микро-, гидроцефалии, пороков сердца, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, скелета, катаракты, глухоты. Инфицирование во 2 и 3 триместрах вызывает у плода гепатоспленомегалию, анемию, желтуху, гипотрофию, пневмонию, менингоэнцефалит, сепсис. 50% клинически выраженной перинатальной герпетической инфекции протекают в диссеминированной форме, 30% - в первичной неврологической форме (менингоэнцефалит) и 20% - в виде поражений кожи и слизистых.

Лабораторная диагностика. Материалом для лабораторного исследования при герпетической инфекции в зависимости от клинической формы являются: соскоб конъюнктивы, слезная жидкость, соскоб со слизистой половых органов, вагинальный секрет, жидкость из элементов поражения, соскобы или препараты отпечатки со слизистой полости рта, слюна, ликвор, кровь, биоптаты мозга, бронхиальный аспират, глоточные смывы, назофарингиальный секрет, фекалии.

В лабораторной диагностике используются следующие методы:

• Вирусологический – заражение культуры клеток исследуемым материалом и выявление вируса по цитопатогенному действию на клетки. Данный метод трудоемок, длителен, требует специального оборудования. Результаты вирусологического исследования требуют обязательного подтверждения другими методами.

• Микроскопический (цитологическая диагностика). Метод является неспецифическим, чувствительность невелика (50%), исследование окрашенных препаратов не позволяет проводить дифференцировку инфекций, вызванных ВПГ и вирусом ветряной оспы, т.к. их морфология одинакова.

• Молекулярно-генетический (ПЦР-диагностика) – с помощью ПЦР может быть выявлен вирус как активный, так и латентно присутствующий в материале на уровне чувствительности одного вирусного генома на миллион клеток. Положительный результат ПЦР в крови, моче, ликворе говорит об активной инфекции. Однако, возможности широкого практического использования ПЦР-диагностики в лабораторных исследованиях существенно ограничивает высокая стоимость соответствующих наборов и необходимого для проведения исследований оборудования.

• Серологические методы: на обнаружение вирусных антигенов: 1) метод флюоресцирующих антител (МФА); 2) иммуноферментный анализ; на определение антител: 1) реакция нейтрализации, 2) реакция торможения гемагглютинации, реакция пассивной гемагглютинации, ИФА.

Лечение. Терапия больных простым герпесом индивидуальна и зависит от формы инфекции, тяжести, частоты рецедивов. Она включает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое направления. В этиотропной терапии используются: ацикловир (зовиракс, виролекс), валацикловир (валтрекс), фамцикловир (фамвир), рибавирин (виразол, рибамидил), ганцикловир (цимевен), фоскарнет (фоскавир). К перспективным средствам лечения герпетической инфекции, обладающим высокой противовирусной активностью относятся также пенцикловир, флацитобин, цидофовир, зонавир, лобукавир, соривудин, бривудин, узевир и адефовир. Патогенетическая терапия направлена на нормализацию функции иммунной системы организма, в том числе на активацию системы интерфероновой защиты, и проводится под контролем иммунограммы. К числу натуральных интерферонов (ИФН) относятся: альфаферон, вэлферон, эгиферон. Используемые в настоящее время в лечении герпетической инфекции индукторы интерферона можно условно разделить на 3 большие группы: 1) препараты из хлопчатника (гозалидон, кагоцел, мегасин, рогасин, саврац); 2) препараты двунитчатой РНК или содержащие двунитчатые нуклеотидные последовательности: ларифан, полигуацил, полудан, ридостин, амплиген; 3) прочие: амиксин, камедон (неовир), циклоферон, гепон. В ранний период рецидива показано введение иммуноглобулинов, содержащих повышенный титр антител к герпетическим вирусам. Для лечения часто рецидивирующего простого герпеса применяются также инактивированные противогерпетические вакцины.

Ветрянаяоспа. Это типичная герпес-вирусная инфекция, вызываемая алфагерпесвирусом. Клинически проявляется появлением пузырьков на коже по ходу ветвей соответствующих нервов. Заболевание протекает тяжело, но быстро наступает выздоровление.

После перенесенной инфекции остается пожизненный иммунитет. Однако возможны рецедивы болезни, связанные с персистенцией вируса в нервных ганглиях при снижении защитных сил организма.

Ветряная оспа чаще поражает детей в возрасте до 10 лет. Источником инфекции являются больные люди. Возбудитель передается воздушно-капельным путем и локализуется первично в клетках верхних дыхательных путей, затем он попадает в кровь и разносится по организму, что приводит к возникновению заболевания. При ветряной оспе поражаются кожные покровы, паренхиматозные органы, головной мозг. Эпителиальные клетки подвергаются дистрофии и гибнут. В пораженных клетках можно обнаружить внутриядерные эозинофильные включения. Некроз эпителиальных клеток и накопление межтканевой жидкости обусловливает образование пузырьков – везикул. При ветряной оспе сыпь на коже полиморфная, пузырьки однокамерные, что отличает ее от везикул при натуральной оспе.

После инкубационного периода продолжительностью 2-3 недели у больных отмечаются повышение температуры тела, озноб, общая вялость. За 1-2 дня до истинного высыпания довольно часто появляется скарлатиноподобная или кореподобная сыпь, которая исчезает через несколько часов или 1-2 дня. Для ветряной оспы характерно образование во рту и зеве пузырьков, затем язвочек. Поражение ветряной оспой женщин в первые 3 мес. беременности может привести к развитию различных аномалий у плода. Заболевание ветряной оспой в последующие месяцы беременности не приводит к тератогенному эффекту, но ребенок может родиться с сыпью на теле или она возникает в первые дни после рождения.

Опоясывающий герпес в основном наблюдается у взрослых. Считают, что причиной его является активация под действием различных стрессорных факторов возбудителя, находящегося в латентном состоянии. Активизированный вирус по нервным стволам достигает кожи, в клетках которой он репродуцируется, вызывая развитие везикул, таких же, как и при ветряной оспе, но локализованных на ограниченной поверхности, чаще по ходу межреберных нервов. Заболевание сопровождается жжением, зудом и невралгическими болями, иногда повышением температуры. Пузырьки наполнены прозрачной жидкостью. Высыпания полиморфные. В ряде случаев сыпь сливается и напоминает сплошную ленту.