Гормональная регуляция

Регуляция роста

Синтез макромолекул костного матрикса стимулируют кальцитриол, ПТГ, соматомедины, трансформирующий фактор роста , полипептидные факторы роста из кости.

 Соматомедины стимулируют анаболические процессы в скелетных тканях (синтез ДНК, РНК, белка, включая протеогликаны), а также сульфатирование гликозаминогликанов. Активность соматомединов определяет гормон роста (соматотропин).

 Витамин C необходим для образования коллагена. При дефиците этого витамина замедляются рост костей и заживление переломов.

 Витамин A поддерживает образование и рост кости. Недостаток витамина тормозит остеогенез и рост костей. Избыток витамина A вызывает зарастание эпифизарных хрящевых пластинок и замедление роста кости в длину.

Регуляция минерализации

Кальцитриол, необходимый для всасывания Ca²⁺ в тонком кишечнике, поддерживает процесс минерализации. Кальцитриол стимулирует минерализацию на уровне транскрипции, усиливая экспрессию остеокальцина. Дефицит витамина D₃ приводит к нарушению минерализации кости, что и наблюдают при рахите у детей и остеомаляции у взрослых.

Регуляция резорбции

 Резорбцию кости усиливают ПТГ, ИЛ1, ИЛ6, трансформирующий фактор роста , Пг. Резорбцию кости поддерживают йодсодержащие гормоны щитовидной железы.

 Усиление резорбции под действием ПТГ не связано с прямым влиянием этого гормона на остеокласты, т.к. эти клетки не имеют рецепторов ПТГ. Активирующее влияние ПТГ и кальцитриола на остеокласты осуществляется опосредованно — через остеобласты. ПТГ и кальцитриол стимулируют образование фактора дифференцировки остеокластов — лиганда остеопротегерина.

 Резорбцию кости и активность остеокластов подавляют кальцитонин (через рецепторы в плазмолемме остеокластов) и ‑ИФН.

 Эстрогены ингибируют выработку ретикулярными клетками костного мозга колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSF), необходимого для образования остеокластов, что тормозит резорбцию кости.

Нарушения нормальной функции кости

Метаболические заболевания костей разделяют на следующие категории: остеомаляция, остеопороз, остеодистрофии, остеопетроз.

 Остеомаляция — патология скелета, возникающая при недостаточной минерализации органического матрикса костей. У детей это рахит, вызванный дефицитом витамина D, а у взрослых — нарушения метаболизма кальция, фосфора и витамина D.

 Остеопороз — снижение общего объёма костной ткани, приводящее к повышенной склонности к переломам. При остеопорозе повышена резорбция костной ткани и снижен остеогенез.

 Причины

 Возрастные. После 35–40 лет костная масса и всасывание кальция в кишечнике снижаются.

 Гормональные. При уменьшении уровня эстрогенов (патология яичников, овариэктомия, менопауза) скорость резорбции кости увеличивается, так как дефицит эстрогенов снижает активность остеобластов и повышает чувствительность костной ткани к эффектам ПТГ.

 Генетические. У мужчин костная масса значительно больше, а остеопороз менее выражен, чем у женщин; в зрелом возрасте у женщин костная масса меньше, а остеопороз выражен больше. Существует семейная тенденция к развитию остеопороза.

 Классификация

 Постменопаузный остеопороз требует наблюдения минимум в течение 15 лет от начала менопаузы. Происходит разрежение рисунка костных балок, увеличивается частота переломов позвонков и других костей. У тучных женщин уровень эстрогенов после менопаузы выше, что в известной степени уменьшает риск развития остеопороза.

 Сенильный остеопороз характерен для мужчин и женщин старше 75 лет; происходит потеря как кортикальной кости, так и трабекул.

 Вторичный остеопороз может развиться на фоне глюкокортикоидной терапии, при нарушениях питания, длительной иммобилизации.

 Лечение. Предупредить остеопороз легче, чем лечить. Медикаментозные средства (кальцитонин, эстрогены, кальций, кальцитриол) способны лишь замедлить скорость потери кости, но, как правило, малоэффективны для восстановления уже утраченной костной массы.

 Эстрогены. Важное средство предупреждения остеопороза у женщин — введение с наступлением менопаузы эстрогенов, снижающих скорость потери кости.

 Кальций. Больным с остеопорозом показано по меньшей мере 1200–1500 мг кальция в день.

 Остеосклероз и остеопетроз — собирательные и на практике идентичные понятия, характеризующие относительное увеличение содержания костной ткани в составе костей, что приводит к уменьшению объёма костномозговых полостей с неизбежным нарушением гемопоэза.

 Акромегалия. Вследствие избытка соматотропина развиваются аномальные кости конечностей и лицевого скелета.

 Эктопическая кальцификация происходит в стенке сосудов при атеросклерозе и в норме при образовании «мозгового песка» в шишковидной железе.

Относящийся к ПТГ белок

Относящийся к ПТГ гормон — полипептид, состоящий из 141 аминокислотного остатка — имеет частичную структурную гомологию с ПТГ. Рецепторы этого гормона — рецепторы ПТГ типа I. По этой причине относящийся к ПТГ гормон оказывает те же физиологические эффекты, что и ПТГ. Кроме того, этот гормон околощитовидных желёз регулирует развитие молочной железы, зубов, эпидермиса и волосяных фолликулов. Гиперкальциемия при некоторых злокачественных опухолях, вероятно, связана с ПТГ-подобными эффектами этого гормона.

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

Железа как внутренней (образование гормонов инсулина и глюкагона), так и внешней секреции (образование пищеварительного сока).

За внутрисекреторную деятельность отвечают островки Лангерганса, которые разбросаны неравномерно по всей железе, но преимущественно в хвостатой части. В островках идентифицировано несколько типов эндокринных клеток, синтезирующих и секретирующих пептидные гормоны: инсулин (‑клетки, 70% от всех островковых клеток), глюкагон (‑клетки, 15%), соматостатин (‑клетки), панкреатический полипептид (PP‑клетки, seu F‑клетки) и у детей младшего возраста — гастрины (G‑клетки, seu D‑клетки).

 Инсулин — главный регулятор энергетического обмена в организме — контролирует обмен углеводов (стимуляция гликолиза и подавление глюконеогенеза), липидов (стимуляция липогенеза), белков (стимуляция синтеза белка), а также стимулирует пролиферацию клеток (митоген). Основные органы–мишени инсулина — печень, скелетные мышцы и жировая ткань.

 Глюкагон — антагонист инсулина — стимулирует гликогенолиз и липолиз, что ведёт к быстрой мобилизации источников энергии (глюкоза и жирные кислоты). Ген глюкагона кодирует также структуру так называемых энтероглюкагонов — глицентина и глюкагоноподобного пептида 1 — стимуляторов секреции инсулина.

 Соматостатин подавляет в островках поджелудочной железы секрецию инсулина и глюкагона.

 Панкреатический полипептид состоит из 36 аминокислотных остатков. Его относят к регуляторам пищевого режима (в частности, этот гормон угнетает секрецию экзокринной части поджелудочной железы). Секрецию гормона стимулируют богатая белком пища, гипогликемия, голодание, физическая нагрузка.

 Гастрины I и II (идентичные 17-аминокислотные пептиды отличаются наличием сульфатной группы у тирозила в положении 12) стимулируют секрецию соляной кислоты в желудке. Стимулятор секреции — гастрин-освобождающий гормон, ингибитор секреции — соляная кислота. Рецептор гастрина/холецистокинина обнаружен в ЦНС и слизистой оболочке желудка.

ИНСУЛИН

Транскрипция гена инсулина приводит к образованию мРНК препроинсулина, содержащей последовательности A, C и B, а также нетранслируемые 3`- и 5`-концы. После трансляции образуется полипептидная цепочка проинсулина, состоящая с N-конца из последовательных доменов B, C и A. В комплексе Гольджи протеазы расщепляют проинсулин на 3 пептида: A (21 аминокислота), B (30 аминокислот) и C (31 аминокислота). Пептиды A и B, интегрируясь при помощи дисульфидных связей, образуют димер — инсулин. Секреторные гранулы содержат эквимолярные количества гормонально активного инсулина и не имеющего гормональной активности C-пептида, а также следы проинсулина.

Секреция инсулина

Количество инсулина, секретируемого на фоне относительного голодания (например, утром до завтрака) составляет около 1Ед/час; оно возрастает в 5-10 раз после приема пищи. В среднем в течение дня взрослый здоровый мужчина секретирует 40Ед инсулина.

Содержимое секреторных гранул β-клеток поступает в кровь в результате экзоцитоза, наступающего в результате увеличения содержания внутриклеточного Са²⁺. Именно внутриклеточный Са²⁺ (точнее  [Са²⁺]) является непосредственным и главным сигналом к секреции инсулина. Способствуют экзоцитозу также активированные ↑[цАМФ] протеинкиназа А и активированная  [диацилглицерол] протеинкиназа С, фосфорилируя некоторые белки, принимающие участие в экзоцитозе.

РЕГУЛЯТОРЫ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА

 Регуляторы секреции инсулина

◊ СТИМУЛИРУЮТ  [глюкозы, К⁺], некоторые АК, АЦХ, глюкагон и некоторые другие гормоны, прием пищи, а также производные сульфонилмочевины.

 Глюкоза – главный стимулятор секреции инсулина

1. При  [глюкозы] в плазме крови молекулы этого сахара, а также молекулы галактозы, маннозы b-кетокислоты входят в β-клетки путем облегченной диффузии через трансмембранный переносчик глюкозы GLUT2.

2. Вошедшие в клетку молекулы сахара подвергаются гликолизу, в результате чего в цитоплазме возрастает содержание АТФ.

3. Увеличенное содержание внутриклеточного АТФ закрывает чувствительные к АТФ и к [К⁺] калиевые каналы плазматической мембраны, что неизбежно приводит к её деполяризации.

4. Деполяризация плазматической мембраны β-клеток открывает потенциалчувствительные кальциевые каналы плазматической мембраны, в результате в клетку из межклеточного пространства входят ионы Са²⁺.

5.  [Са²⁺] в цитозоле стимулирует экзоцитоз секреторных гранул, инсулин этих гранул оказывается вне β-клеток.

 Гиперкалиемия.  [К⁺] во внутренней среде организма блокирует чувствительные к [К⁺] калиевые каналы плазматической мембраны, что приводит к её деполяризации. Дальнейшие события разворачиваются так, как описано в пп. 4-5.

 Аминокислоты поступают в β-клетки при помощи трансмембранного переносчика АК и метаболизируют в митохондриальном цикле трикарбоновых кислот. В результате в клетке возрастает содержание АТФ. Дальнейшие события разворачиваются так, как описано в пп. 3, 4-5.

 Производные сульфанилмочевины блокируют К⁺ каналы в плазмолемме β-клеток, взаимодействуя с рецептором сульфанилмочевины в составе К⁺ и АТФ-чувствительных К⁺ каналов плазматической мембраны, что приводит к её деполяризации. Дальнейшие события разворачиваются так, как описано в пп. 4-5.

 Ацетилхолин, секретируемый из окончаний нервных волокон правого блуждающего нерва, взаимодействует с М-ХР плазматической мембраны, связанными с G-белком. G-белок активирует фосфолипазу С, что приводит к отщеплению от фосфоинозитолбифосфата фосфолипидов клеточной мембраны двух вторых посредников – цитозольного ИТФ и мембранного диацилглицерола.

 ИТФ, связываясь с его рецепторами, стимулирует выброс Са²⁺ из цистерн гладкой эндоплазматической сети, что приводит к экзоцитозу секреторных гранул с инсулином.

 Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, что приводит к фосфорилированию некоторых белков, принимающих участие в экзоцитозе, в результате происходит секреция инсулина.

 ХЦК взаимодействует с его рецепторами (связанные с G-белком рецепторы). G-белок активирует фосфолипазу С. Дальнейшие события разворачиваются так, как описано для АХ.

 Гастрин связывается с рецептором ХЦК типа В. Дальнейшие события разворачиваются так, как описано для ХЦК и АХ.

 Гастрин-рилизинг гормон также стимулирует секрецию инсулина.

 Глюкагоноподобный пептид 1 (см. ниже) – самый мощный стимулятор секреции инсулина.

◊ ИНГИБИТОРЫ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА

 Адреналин и норадреналин (через α₂-АР и ↓ содержания цАМФ) подавляют секрецию инсулина. Через β-АР (происходит  содержания цАМФ) эти агонисты стимулируют секрецию инсулина, но в островках Лангерханса преобладают α-АР, в результате наблюдается угнетение секреции инсулина.

 Физическая нагрузка сопровождается активация СНС и поглощением глюкозы (как источника энергии) скелетными мышцами, что при одновременном гипогликемическом эффекте инсулина может привести к выраженной гипогликемии (что, в первую очередь, сказывается на функциях мозга). В этом контексте подавляющий секрецию инсулина эффект адреналина и норадреналина представляется весьма уместным.

 Стресс. Подавляющая секрецию инсулина роль адреналина особенно велика во время развития стресса, когда возбуждена CНС. Адреналин одновременно повышает концентрацию глюкозы и жирных кислот в плазме крови. Смысл этого двойного эффекта следующий: адреналин вызывает мощный гликогенолиз в печени, вызывая в течение нескольких минут выделение значительного количества глюкозы в кровь, и в это же время оказывает прямое липолитическое действие на клетки жировой ткани, повышая в крови концентрацию жирных кислот. Следовательно, адреналин создает условия для использования жирных кислот в усовиях стресса.

 Соматостатин и нейропептид галанин, связываясь со своими рецепторами, приводят к уменьшению внутриклеточного содержания цАМФ и подавляют секрецию инсулина.

◊ ПИЩЕВОЙ РЕЖИМ имеет исключительное значение как для секреции инсулина и содержания глюкозы в плазме крови, так и для состояния зависимого от инсулина обмена белков, жиров и углеводов в органах-мишенях инсулина.