Стероидогенез
Синтез гормонов коры надпочечника (из железы выделено не менее 50 стероидов) по-разному происходит в отдельных зонах коры. Стероидные гормоны и промежуточные метаболиты синтезируются на базе холестерола (C27H46O, рис.), поступающего в эндокринные клетки путём опосредованного рецепторами эндоцитоза из циркулирующих в крови ЛПНП. Незначительное количество холестерола синтезируется в самих эндокринных клетках. Холестерол аккумулируется в виде его эфиров в липидных каплях. Холестерол и все стероидные гормоны построены на основе 17-углеродной структуры — циклопентанпергидрофенантрена.
Стероидогенез обеспечивает множество ферментов, расположенных в митохондриях, цитозоле и гладкой эндоплазматической сети. Подавляющее большинство превращений в коре надпочечников, осуществляют ферменты, относящиеся к группе цитохромов P450. Ферменты этой группы, а также не относящейся к цитохромам 3b-гидроксистероид дегидрогеназы активируют АКТГ и ангиотензин II.
Рис. Циклопентанпергидрофенантрен (слева) и холестерол (справа) [11]. Слева указана нумерация колец и углеродных атомов в составе колец, справа — нумерация атомов углерода в составе боковой цепи. Тестостерон не образуется в коре надпочечников.
Рис. Пути синтеза стероидных гормонов надпочечника. Выделенные двойным контуром превращения в норме происходят вне надпочечника.
Мутации генов, кодирующих ферменты стероидогенеза, приводят к развитию врождённой дисфункции коры надпочечников — группе патологических процессов, сочетающихся с гиперплазией (увеличением массы) коры надпочечников.
Недостаточность 21-гидроксилазы — наиболее частая причина гиперплазии коры надпочечников (>90%). При этом дефицит кортизола стимулирует выработку АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной продукции андрогенов. Подобные нарушения при развитии плода часто вызывают изменения гениталий у девочек. При избытке андрогенов в постнатальном периоде происходит вирилизация (появление вторичных половых признаков мужского пола) в препубертатном возрасте и у молодых женщин. У младенцев мужского пола следствие избытка андрогенов во время развития плода — макрогенитосомия. В постнатальном периоде наступает преждевременное половое созревание. При тяжёлой (натрий-дефицитной) форме недостаточности — наряду с уменьшением синтеза кортизола — снижена продукция альдостерона; дефицит минералокортикоидов приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, дегидратации и гипотензии.
Недостаточность 17-гидроксилазы приводит к гиперсекреции стероидных метаболитов - развивается артериальная гипертензия. Поскольку фермент необходим и для синтеза половых стероидных гормонов наблюдается дефицит андрогенов и эстрогенов. Такие нарушения вызывают развитие гермафродитоподобных гениталий у мальчиков и первичную аменорею у женщин.
Все гормоны коркового слоя являются стероидами и образуются из холестерина при участии витамина С (шутка: вредно голодание и курение).
Мозговой слой синтезирует 2 гормона – адреналин и норадреналин, которые повышают концентрации глюкозы в крови, ЧСС, тонус сосудов, снижают моторику ЖКТ, расслабляют мышцы бронхов.
◊ Синтез. Катехоламины синтезируются из тирозина по цепочке: тирозин (превращение тирозина катализирует тирозин гидроксилаза) ДОФА (ДОФА-декарбоксилаза) дофамин (дофамин--гидроксилаза) норадреналин (фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза) адреналин.
ДОФА (диоксифенилаланин). Эта аминокислота выделена из бобов Vicia faba L, как антипаркинсоническое средство применяется её L-форма — леводопа (L-ДОФА, леводофа, 3-гидрокси-L-тирозин, L-дигидроксифенилаланин).
Дофамин — 4-(2-аминоэтил)пирокатехол.
Норадреналин — деметилированный предшественник адреналина. Фермент синтеза норадреналина (дофамин--гидроксилаза) секретируется из хромаффинных клеток и норадренергических терминалей вместе с норадреналином.
Адреналин — только гуморальный фактор, в синаптической передаче не участвует.
◊ Секреция. При активации симпатической нервной системы хромаффинные клетки выбрасывают в кровь катехоловые амины (преимущественно адреналин). Вместе с катехоламинами из гранул выделяются АТФ и белки. Адреналин-содержащие клетки содержат также опиоидные пептиды (энкефалины) и секретируют их вместе с адреналином.
◊ Метаболизм адреналина и других биогенных аминов происходит под влиянием катехол-О-метилтрансферазы и моноаминооксидаз. В результате образуются экскретируемые с мочой метанефрины и ванилилминдальная кислота соответственно. Время полураспада катехоламинов в плазме около 2 минут.
◊ Эффекты. Катехоламины имеют широкий спектр эффектов (воздействие на гликогенолиз, липолиз, глюконеогенез, существенное влияние на сердечно-сосудистую систему). Вазоконстрикция, параметры сокращения сердечной мышцы и другие эффекты катехоловых аминов реализуются через - и –адренергические рецепторы на поверхности клеток–мишеней (ГМК, секреторные клетки, кардиомиоциты).
Чрезмерная продукция адреналина (например, при феохромоцитоме) гарантирует развитие артериальной гипертензии. Феохромоцитома — опухоль, состоящая из хромаффинных клеток, синтезирующих катехоламины. Феохромоцитому обнаруживают примерно у 0,5% больных с артериальной гипертензией.
◊ Рецепторы катехоловых аминов — адренергические.
Адренорецепторы клеток–мишеней (включая синаптические) связывают норадреналин, адреналин и различные адренергические ЛС (активирующие — агонисты, адреномиметики, блокирующие — антагонисты, адреноблокаторы). Адренергические рецепторы подразделяют на - и -подтипы. Среди - и ‑адренорецепторов различают: 1- (например, постсинаптические в симпатическом отделе вегетативной нервной системы), 2- (например, пресинаптические в симпатическом отделе вегетативной нервной системы и постсинаптические в головном мозге), 1- (например, кардиомиоциты), 2- и 3‑адренорецепторы. Адренорецепторы связаны с G‑белком:
Все подтипы 2‑адренорецепторов активируют аденилатциклазу и увеличивают внутриклеточное содержание цАМФ.
2-адренорецепторы ингибируют аденилатциклазу и уменьшают внутриклеточное содержание цАМФ.
1-адренорецепторы активируют фосфолипазу C, что увеличивает (посредством инозитолтрифосфата и диацилглицерола) внутрицитоплазматическое содержание ионов Ca2+.
Эффекты, опосредуемые разными подтипами адренергических рецепторов.
1: Гликогенолиз. Усиление; ГМК сосудов и МПС. Сокращение.
2: ГМК ЖКТ. Расслабление; Липолиз. Подавление; Инсулин, ренин. Подавление секреции.
1: Кардиомиоциты. Увеличение силы сокращения; Липолиз. Усиление.
2: Инсулин, глюкагон, ренин. Усиление секреции.
ГМК бронхов, ЖКТ, кровеносных сосудов, МПС. Расслабление.
Печень. Усиление гликогенолиза и глюконеогенеза.
Мышцы. Усиление гликогенолиза.
3: Липолиз. Усиление.