Стероидогенез

Синтез гормонов коры надпочечника (из железы выделено не менее 50 стероидов) по-разному происходит в отдельных зонах коры. Стероидные гормоны и промежуточные метаболиты синтезируются на базе холестерола (C₂₇H₄₆O, рис.), поступающего в эндокринные клетки путём опосредованного рецепторами эндоцитоза из циркулирующих в крови ЛПНП. Незначительное количество холестерола синтезируется в самих эндокринных клетках. Холестерол аккумулируется в виде его эфиров в липидных каплях. Холестерол и все стероидные гормоны построены на основе 17-углеродной структуры — циклопентанпергидрофенантрена.

Рис. Циклопентанпергидрофенантрен (слева) и холестерол (справа) [11]. Слева указана нумерация колец и углеродных атомов в составе колец, справа — нумерация атомов углерода в составе боковой цепи. Тестостерон не образуется в коре надпочечников.

Стероидогенез обеспечивает множество ферментов, расположенных в митохондриях, цитозоле и гладкой эндоплазматической сети. Подавляющее большинство превращений в коре надпочечников, осуществляют ферменты, относящиеся к группе цитохромов P450. Ферменты этой группы, а также не относящейся к цитохромам 3b-гидроксистероид дегидрогеназы активируют АКТГ и ангиотензин II.

Рис. Пути синтеза стероидных гормонов надпочечника. Выделенные двойным контуром превращения в норме происходят вне надпочечника.

Мутации генов, кодирующих ферменты стероидогенеза, приводят к развитию врождённой дисфункции коры надпочечников — группе патологических процессов, сочетающихся с гиперплазией (увеличением массы) коры надпочечников.

 Недостаточность 21-гидроксилазы — наиболее частая причина гиперплазии коры надпочечников (>90%). При этом дефицит кортизола стимулирует выработку АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной продукции андрогенов. Подобные нарушения при развитии плода часто вызывают изменения гениталий у девочек. При избытке андрогенов в постнатальном периоде происходит вирилизация (появление вторичных половых признаков мужского пола) в препубертатном возрасте и у молодых женщин. У младенцев мужского пола следствие избытка андрогенов во время развития плода — макрогенитосомия. В постнатальном периоде наступает преждевременное половое созревание. При тяжёлой (натрий-дефицитной) форме недостаточности — наряду с уменьшением синтеза кортизола — снижена продукция альдостерона; дефицит минералокортикоидов приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, дегидратации и гипотензии.

 Недостаточность 17-гидроксилазы приводит к гиперсекреции стероидных метаболитов - развивается артериальная гипертензия. Поскольку фермент необходим и для синтеза половых стероидных гормонов наблюдается дефицит андрогенов и эстрогенов. Такие нарушения вызывают развитие гермафродитоподобных гениталий у мальчиков и первичную аменорею у женщин.

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

Состоит из двух долей, ткань состоит из фолликулов. В клетках щитовидной железы происходит синтез двух химически и функционально разных классов гормонов — йодированных – тироксин, трийодтиронин (синтезируются в эпителиальных фолликулах железы) и неиодированных – продуктов экспрессии кальцитониновых генов – тиреокальцитонин (синтезируются в так называемых светлых клетках — C‑клетки — фолликулов).

 Йодсодержащие гормоны железы — производные тирозина. Тироксин (T₄) и трийодтиронин (Т₃) увеличивают обменные процессы, ускоряют катаболизм белков, жиров и углеводов, необходимы для нормального развития ЦНС, увеличивают ЧСС и сердечный выброс. Содержание тироксина в крови больше, чем трийодтиронина (4:1), но активность последнего в 4-10 раз больше, чем тироксина. Транспортируются белками: тироксин связан прочнее, чем трийодтиронин.

 Кальцитонин (32-аминокислотный пептид) и катакальцин (21-аминокислотный пептид). Их функции антагонистичны эффектам ПТГ — гормона паращитовидной железы: кальцитонин уменьшает [Са²⁺] в крови, стимулирует минерализацию кости, усиливает почечную экскрецию Са²⁺, фосфатов и Na⁺ (уменьшается их реабсорбция в канальцах почки).

 Относящиеся к кальцитониновому гену пептиды  и  (37 аминокислот) экспрессируются в ряде нейронов ЦНС и на периферии (особенно в связи с кровеносными сосудами). Их функции — участие в ноцицепции, пищевом поведении, а также в регуляции тонуса сосудов. Рецепторы к этим пептидам найдены в ЦНС, сердце, плаценте.

Йодсодержащие гормоны

Материал этого раздела см. в книге.

Тироксин

Тироксин - 3,5,3',5'‑тетрайодтиронин, образуется из пары дийодтирозинов. Тироксин — основной йодсодержащий гормон, на долю T₄ приходится не менее 90% всего содержащегося в крови йода.

◊ Транспорт в крови. Не более 0,05% Т₄ циркулирует в крови в свободной форме, практически весь тироксин находится в связанной с белками плазмы форме. Главный транспортный белок — тироксин–связывающий глобулин (связывает 80% Т₄); на долю тироксин–связывающего преальбумина, а также альбумина приходится 20% Т₄.

◊ Время циркуляции в крови (время полужизни) T₄ около 7 дней, при гипертиреозе — 3-4 дня, при гипотиреозе — до 10 дней.

◊ L-форма тироксина физиологически примерно вдвое активнее рацемической (DL-тироксин), D-форма гормональной активности не имеет.

◊ Дейодирование наружного кольца тироксина, частично происходящее в щитовидной железе, осуществляется преимущественно в печени и приводит к образованию Т₃.

◊ Реверсивный трийодтиронин. Дейодирование внутреннего кольца тироксина происходит в щитовидной железе, преимущественно в печени и частично в почке, в результате образуется реверсивный (обратный) Т₃ (3,3',5'‑трийодтиронин, rT₃ [от англ. reverse]), имеющий после рождения незначительную физиологическую активность.

 Содержание rT₃ в амниотической жидкости много выше rT₃ крови матери. Это обстоятельство означает, что преобладающий йодсодержащий гормон плода — rT₃.

 Измерение rT₃ в амниотической жидкости используют для диагностики возможной недостаточности функции щитовидной железы (гипотиреоз плода).

Трийодтиронин

Образуется из монойодтиронина и дийодтиронина (в ЩЖ: синтезируется около 15% циркулирующего в крови Т₃, остальной трийодтиронин образуется при монодейодировании наружного кольца тироксина, происходящем преимущественно в печени). На долю Т₃ приходится лишь 5% содержащегося в крови йода.

◊ Транспорт в крови. Не более 0,5% Т_₃ циркулирует в крови в свободной форме, практически весь трийодтиронин находится в связанной с белками плазмы форме.

◊ Время циркуляции в крови (время полужизни) T₄ около 1,5 дней.

◊ Физиологическая активность Т₃ примерно в 4 раза выше, чем тироксина, но время полужизни много меньше. Биологическая активность и Т₃, и Т₄ обусловлена несвязанной фракцией.

◊ Катаболизм йодтиронинов. Т₃ и Т₄ конъюгируются в печени с глюкуроновой или серной кислотами и секретируются с желчью, всасываются в кишечнике, дейодируются в почках и выделяются с мочой.

Рецепторы тиреоидных гормонов

Ядерные рецепторы тиреоидных гормонов — факторы транскрипции. Известно не менее трёх подтипов этих рецепторов: ₁, ₂ и .

 Подтип ₁ экспрессируется преимущественно в ЦНС, подтипы ₂ и  экспрессируется во многих органах.

 Сродство Т₃ к рецепторам клеток–мишеней в 10 раз выше, чем у Т₄.

 Нечувствительность к тиреоидным гормонам. Известно несколько десятков дефектов генов, приводящих на фоне различной выраженности гипертиреоза к развитию различных синдромов (например, к синдрому гиперактивного ребёнка, периодической тахикардии, затруднённому обучению, низкорослости, глухоте).

Функции йодсодержащих гормонов

Функции йодсодержащих гормонов многочисленны. Т₃ и Т₄ увеличивают интенсивность обменных процессов, ускоряют катаболизм белков, жиров и углеводов, они необходимы для нормального развития ЦНС, увеличивают ЧСС и сердечный выброс. Крайне разнообразные эффекты йодсодержащих гормонов на клетки–мишени (ими практически являются все клетки организма) объясняют увеличением синтеза белков и потребления кислорода.

◊ Синтез белков увеличивается в результате активации транскрипции в клетках–мишенях, в том числе гена гормона роста. Йодтиронины расценивают как синергисты гормона роста. При дефиците Т₃ клетки гипофиза теряют способность к синтезу СТГ.

◊ Потребление кислорода возрастает в результате увеличения активности Na⁺,K⁺‑АТФазы.

◊ Печень. Йодтиронины ускоряют гликолиз, синтез холестерола и синтез жёлчных кислот. В печени и жировой ткани Т₃ повышает чувствительность клеток к эффектам адреналина (стимуляция липолиза в жировой ткани и мобилизация гликогена в печени).

◊ Мышцы. Т₃ увеличивает потребление глюкозы, стимулирует синтез белков и увеличение мышечной массы, повышает чувствительность к действию адреналина.

◊ Теплопродукция. Йодтиронины участвуют в формировании ответной реакции организма на охлаждение увеличением теплопродукции, повышая чувствительность симпатической нервной системы к норадреналину и стимулируя секрецию норадреналина.

◊ Гиперйодтиронинемия. Очень высокие концентрации йодтиронинов тормозят синтез белков и стимулируют катаболические процессы, что приводит к развитию отрицательного азотистого баланса.

◊ Оценка функций щитовидной железы

 Радиоиммунологический анализ позволяет прямо измерять содержание Т₃, Т₄, тиреотропного гормона (ТТГ).

 Поглощение гормонов смолами — непрямой метод определения связывающих гормоны белков.

 Индекс свободного тироксина — оценка свободного Т₄.

 Тест стимуляции ТТГ тиреолиберином определяет секрецию в кровь тиреотропина в ответ на внутривенное введение тиреолиберина.

 Тесты выявления АТ к рецепторам ТТГ выявляют гетерогенную группу Ig, связывающихся с рецепторами ТТГ эндокринных клеток щитовидной железы и изменяющих её функциональную активность.

 Сканирование щитовидной железы при помощи изотопов технеция (^99mТс) позволяет выявить области пониженного накопления радионуклида (холодные узлы), обнаружить эктопические очаги щитовидной железы или дефект паренхимы органа. ^99mТс накапливается только в щитовидной железе, период полувыведения составляет всего 6 часов.

 Исследование поглощения радиоактивного йода при помощи йода-123 (¹²³I) и йода-131 (¹³¹I).

 Содержание йода в питьевой воде. Проводится йодирование воды на водопроводных станциях.

 Пищевая соль. В России запрещено выпускать нейодированную пищевую соль.

◊ Тиреоидный статус определяет эндокринную функцию щитовидной железы. Эутиреоидия — отсутствие отклонений. Заболевание щитовидной железы можно предположить при появлении симптомов недостаточности эндокринной функции (гипотиреоз), избыточных эффектов тиреоидных гормонов (гипертиреоз) либо при очаговом или диффузном увеличении щитовидной железы (зоб).

 Избыточная секреция тиреоидных гормонов.

 Повышает основной обмен на 60–100% и уменьшает массу тела.

 Ускоряет потребление глюкозы клетками, усиливает гликолиз и глюконеогенез, увеличивает скорость абсорбции углеводов из кишечника и стимулирует выделение инсулина.

 Понижает концентрацию холестерола, фосфолипидов и триглицеридов в плазме, увеличивает концентрацию свободных жирных кислот.

 Повышает тканевой метаболизм, ускоряет потребление O₂ и выделение продуктов обмена, что значительно усиливает кровоток. В соответствии с увеличением кровотока растёт сердечный выброс.

 Значительно повышает возбудимость и увеличивает ЧСС, но подавляет силу сокращений сердца вследствие усиленного распада белков и экспрессии тяжёлой цепи с более высокой активностью АТФазы миозина.

 Увеличивает потребление O₂ и образование CO_2. Эти эффекты активируют все механизмы, повышающие ЧД и ГД.

 Стимулирует секрецию желудочного сока и моторику ЖКТ.

 Повышает возбудимость ЦНС, увеличивает реактивность синапсов в спинном мозге, что проявляется лёгким тремором кончиков пальцев с частотой 10–15 в секунду. Увеличивает чувствительность адренорецепторов к норадреналину.

 Увеличивает секрецию эндокринных желез и повышает потребность тканей в гормонах. Так, увеличение секреции T₄ усиливает метаболизм глюкозы во всех тканях организма, соответственно возрастает необходимость в инсулине.

 Стимулирует остеогенез.

 Увеличивает скорость инактивации ГЛК в печени, что — по механизму обратной связи — стимулирует секрецию АКТГ в передней доле гипофиза и ГЛК в коре надпочечников.

 Недостаточная секреция тиреоидных гормонов.

 Снижает на 50% основной обмен, увеличивает МТ.

 Повышает концентрацию в плазме холестерола, фосфолипидов и триглицеридов.

 Уменьшает сердечный выброс.

 Вызывает сонливость.

 У мужчин приводит к потере либидо. У женщин нарушается регулярность менструального цикла, возможны интенсивные и частые менструальные кровотечения.

Таблица. Метаболические эффекты йодсодержащих гормонов ЩЖ

	Гипотиреоз		Гипертиреоз
Основной обмен				­
Масса тела	­			
Обмен углеводов	  норма	Глюконеогенез Гликогенолиз Глюкоза плазмы		­ ­ норма
Обмен белка	 	Синтез Протеолиз		­ ­
Обмен липидов	  ­	Липогенез Липолиз Холестерол крови		­ ­ 
Термогенез				­
Симпатическая нервная система	норма норма	Катехоламины -Адренергические рецепторы		норма ­