Основы ССХ, пороки (Бокерия Л.А

РАЗДЕЛ I

154

ния липидов, которая вызвана высокой концентрацией ионов Н+ и снижением активности ферментных антиоксидантных систем. Нарушение ионного баланса кардиомиоцитов при ишемии происходит на фоне повреждения их мембранных систем действием «липиднои триады» и обусловлено общим энергоистощепием клетки - как известно, в норме кардиомиоцит затрачивает энергию АТФ для поддержания необходимых ионных градиентов.

Смерть кардиомиоцитов в условиях ишемии происходит по так называемому «ишемическомутипу». Развивается коагуляционньш некроз. Для клеток характерно истощение АТФ, КФ, гли­ когена, накопление лактата, набухание митохондрий, появление в них хлопьевидных белковых осадков, конденсация и маргиналия ядерного хроматина. В условиях региональной ишемии бы­ стрее гибнут кардиомиоциты, лежащие в центральной зоне страдающего бассейна (табл. 1).

Восстановление коронарного кровотока (реперфузия) не оказывает влияния на погиб­ шие клетки, но резко изменяет состояние живых кардиомиоцитов. На биохимическом уровне возобновление перфузии приводит к существенному вымыванию из ткани аденина и продуктов его распада, которые образовались в ходе ишемии при расщеплении АТФ, АДФ и АМФ, что затрудняет последующее восстановление необходимого уровня АТФ.

Повреждение кардиомиоцитов в период восстановления кровотока после ишемии назы­ вают также реперфузионным парадоксом, поскольку восстановление нормальной перфузии

155

РАЗДЕЛ I

Таблица 1

Последовательность развития биохимических и гистологических изменений в мио­ карде при острой ишемии

вэтом случае не только не нормализует состояние клеток, но усугубляет поврелсдение и приводит их к гибели. Углубление повреждения клетки при реперфузии обусловлено

взначительной степени восстановлением высокого уровня кислорода в ткани, который резко активизирует начавшиеся в клетке в период ишемии реакции перекисного окисле­ ния. Другим важным фактором реперфузионного повреждения является кальций, который начинает избыточно входить в поврежденные кардиомиоциты с нарушенными мембран­ ными комплексами и сам становится инициатором их дальнейшего повреждения. Высо­ кая концентрация внутриклеточного кальция дополнительно активирует «липидную триа­ ду»; вызывает усиленное поглощение кальция митохондриями, что резко подавляет образование АТФ, т.к. сопровождается разобщением дыхания и окислительного фосфорилирования; приводит к замыканию актиномиозиновых мостиков миофибрилл. Это приводит

кдополнительным энергозатратам. Кальциевая перегрузка закономерно приводит к контрактурному повреждению и гибели миоцитов. Степень повреждения миокарда пропорцио­ нальна содержанию Са2+ в митохондриях. Накопление кальция в саркоплазматическом ретикулумс (СР) и митохондриях являет собой начало конечной стадии гибели клеток [34, 40]. В условиях региональной ишемии реперфузионное повреждение чаще проявляется

вклетках, локализованных по периферии ишемического очага.

Гибель кардиомиоцитов по типу кальциевой перегрузки, характерная для реперфузион­ ного парадокса, типична также для кардиомиоцитов во многих других патологических си­ туациях, в частности, в условиях кислородного парадокса (повреждение кардиомиоцитов

756

развивается в результате недостатка кислорода и проявляется при восстановлении в ткани нормального уровня кислорода), в условиях кальциевого парадокса (повреждение кардиомиоцитов развивается в результате недостатка кальция и проявляется при восстановлении нормального уровня кальция в ткани), при действии токсичных доз катехоламинов и др.

Как было сказано выше, после прекращения коронарного кровотока отношение поступ­ ления кислорода к потребности в нем миокарда уменьшается. Это отношение можно уве­ личить путем:

а) снижения потребности миокарда в кислороде;

б) увеличения энергетических запасов в миокарде в виде кислорода, гликогена или макроэргических фосфатов;

в) стимуляции аэробной продукции АТФ, или увеличения коэффициента отношения синтеза энергии к её расходованию в анаэробных условиях.

Ряд принципиальных ограничений не позволяет бесконечно продлевать время выжива­ ния сердца в условиях ишемии путем прямого или косвенного увеличения энергетических запасов кислорода. При попытках максимально увеличить в нем запасы кислорода с целью увеличения аэробной задержки после прекращения коронарного кровообращения необхо­ димо учитывать следующее [3]:

1.Для дополнительных носителей кислорода, представленных оксигемоглобином или оксифторуглеродами, доступно лишь внутрисосудистое пространство.

2.Даже при многократном увеличении запасов кислорода в миокарде значительное увеличение аэробной задержки возможно только при снижении потребления кисло­ рода миокардом до минимума с помощью оптимально подобранного метода кардиоплегии.

3.Повышение парциального давления кислорода, особенно при значительном сниже­ нии потребления кислорода миокардом, оказывает токсическое действие, в том чис­ ле вызывает образование свободных радикалов и перекисей [27].

4.При глубокой гипотермии миокарда и повышенном уровне р 0 2 необходимо учиты­ вать количественные характеристики глубины проникновения кислорода путем диффузии с внешней поверхности в глубь кардиомиоцита.

Неконтролируемая реперфузия при длительной (в течение часа) региональной ишемии приводит к исчезновению возмолшости восстановления контрактилыюй функции [42]. Еще более длительная региональная ишемия (от 3 до 6 ч) в реперфузионном периоде при­ водит к развитию интенсивного клеточного набухания и контрактуры, а также развитию феномена «no-reflow», с массивными геморрагиями и сосудистыми разрывами [22, 47, 52]. Набухание кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток дополнительно ухудшает микросо­ судистую перфузию, особенно в субэндокардиальных отделах, увеличивая распространен­ ность зоны ишемии [52]. Феномен «no-reflow» потенциируется внутрисосудистой агрегаци­ ей тромбоцитов, когда повреждение коронарной микроциркуляции охватывает субэндотелиальный коллаген [55]. Метаболически реперфузионное повреждение характе­ ризуется неспособностью сердца потреблять и утилизировать кислород [1,4]. Митохопдриальное потребление кислорода остается сниженным с одновременным нарушением элек­ тронного транспорта в дыхательной цепи [89, 90, 97, 99]. В норме такие ферментные системы, как супероксид-оксидорсдуктаза и каталаза, превращают кислородные радика­ лы в инертные вещества. Однако при ишемии количество этих ферментов снижается, на­ рушая антиоксидантные процессы при реоксигенации в период реперфузии [45, 71].

157

РАЗДЕЛ I

На сегодняшний день известно множество реагентов, способных, будучи добавленными в кардиоплегический раствор, «смягчить» окисляющее действие свободных радикалов кис­ лорода [54, 76, 100, 105]. Тем не менее повреждение миокарда за счет реперфузии остает­ ся наиболее серьезным последствием кардиоплегии.

Согласно современным представлениям, при экстракорпоральном кровообращении происходит секвестрация гранулоцитов в легких и активация нейтрофилов, сопровождаю­ щаяся выбросом цитоплазматических компонентов в плазму крови. Ряд патологических реакций, которые могут развиваться у кардиохирургических больных, оперированных в условиях ИК, происходит при взаимодействии крови с поверхностью чужеродных мате­ риалов [33, 101]. Активированные нейтрофилы играют ключевую роль в деструкции со­ единительной ткани. При контакте с эндотелием коронарных сосудов они начинают выде­ лять лейкотриены, протеолитические ферменты (эластазу, коллагеназу, желатииазу, катепсин G) и свободные радикалы, вызывающие повреждение эндотелия [11, 35, 59].

Фармакологическое и иммунологическое ингибирование адгезии нейтрофилов к эндо­ телию позволяет уменьшить клеточное повреждение, индуцированное ишемией и реперфузией [59]. Применение лейкоцитарных фильтров при реперфузии - ещё один путь для снижения повреждающего эффекта нейтрофилов [50, 87, 95]. Температура так же влияет на проявление эффекта «нейтрофилы-эндотелий», - по утверждению P. Menasche с соавт., снижение температуры кровяной кардиоплегии с 37°С до 28°С уменьшало реперфузионный повреждающий эффект, связанный с нейтрофилами [70].

Адаптация миокарда к ишемии путем кратковременной (3-5 мин) нормотермической ишемии и последующей кратковременной (5-10 мин) реперфузии (несколько раз) перед ос­ новным пережатием аорты, называемая «preconditioning»[73],- еще одна возможность по­ вышения толерантности миокарда к реперфузиоипым повреждениям, показанная на сего­ дняшний день как в экспериментах на животных, так и в клинике [17, 31, 69, 98, 107].

Совершенно очевидно, что условия реперфузии (состав реперфузата, его рН, температу­ ра, давление и др.) оказывают существенное влияние на степень выраженности реперфузионного повреждения [53]. Buckberg G. с соавторами показали, что судьба миокарда, под­ вергнутого ишемии, в большей степени зависит от тщательного контроля условий реперфузии и состава реперфузата, чем от длительности самой ишемии [24]. Для контро­ лирования процесса реперфузии некоторые авторы предлагают различные варианты «уп­ равляемой» реперфузии, например, путем введения кардиоплегического раствора изме­ нённого состава и/или с определенными добавочными компонентами, определенной Т ^ Щ Ж ^ Ъ ! ^ ^тел\тжтас^е,цсл:ъе,\ш.о ие^е^еие^фугтей. («termini! cardioplegia^ \J, 8, 10,12, 78].

История развития методов защиты миокарда

Впервые термин «кардиоплегия» был применен в середине 50-х годов группой исследо­ вателей во главе с W. Sealy и Young в США при разработке раствора для остановки сердца. Дословно термин означает «остановка сердца».

Первым шагом в истории кардиоплегии было использование гипотермии для защиты миокарда при операциях. В период с 1950 по 1956 г. W. Bigelow с коллегами в Канаде, F. J. Levis с коллегами в Чикаго, группа П. Swan в Денвере и R. Brock и D. Ross в Лондоне приобрели достаточный клинический опыт применения тотальной гипотермии [32].

Первыми, кто реализовал потенциальную возможность остановки сердца повышенны­ ми дозами ионов калия, были D.G. Melrose с соавт, в Англии. В 1955 г. они предложили пер­ вый гиперкалиевый кардиоплегический раствор [44, 68]. Однако применяемые этими ис­ следователями высокие дозы цитрата калия приводили к миокардиальному некрозу.

158

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ ХИРУРГИИ

Неудачный первый опыт кардиоплегии привел к развитию различных модификаций метода коронарной перфузии. Различные виды коронарной перфузии при протезировании клапанов сердца в практике НЦССХ применялись в период с 1962 до 1979 г. Сущность ме­ тода заключается в том, что после пережатия аорты в ее корень или непосредственно в ус­ тья коронарных артерий нагнетается теплая или охлажденная кровь. За время использо­ вания этой методики в отделе приобретенных пороков сердца НЦССХ выполнено более 900 различных «открытых» операций на клапанах сердца.

Теоретически перфузия коронарных артерий оксигенированной кровью должна была обеспечить полноценную защиту миокарда. Однако на практике метод имел много недостат­ ков, среди которых были технические трудности, риск различных осложнений, а главное - в значительном числе случаев наблюдались очаговые некрозы миокарда с развитием острой сердечной недостаточности. Тем не менее развитие вариантов этого метода совместно с усо­ вершенствованием хирургической техники позволили снизить госпитальную летальность до 17%. Однако при выполнении 2- и 3-клапанной коррекции она составляла почти 32%. Ес­ тественно, такие результаты побуждали к поиску более эффективных методов защиты.

Метод локальной холодовой кардиоплегии, предложенный W. Bigelow и N. Shamway, в НЦССХ применяли с 1974 до 1978 г. За эти годы с его использованием произведено 230 «от­ крытых» оперативных вмешательств. Принцип этого метода основан на снижении потреб­ ности в кислороде в условиях гипотермии. В практическом отношении он прост, не требует применения специальной аппаратуры и создает благоприятные условия для хирурга. Одно­ временно с пережатием аорты в полость перикарда одномоментно вливали охлажденный физиологический раствор. В дальнейшем объём жидкости в перикардиальной полости под­ держивали непрерывным орошением сердца холодным физиологическим раствором со ско­ ростью около 100 мл/мин. Избыток жидкости постоянно удаляли наружу. Таким образом температура миокарда поддерживалась на уровне от +14 до +24°С. У ряда больных с выра­ женной гипертрофией желудочков охлаждение сердца дополняли периодическим влива­ нием в полость левого желудочка холодного раствора через рану аорты.

В нашем опыте время перелгатия аорты составляло от 40 до 102 мин. Частота острой сердечной недостаточности по сравнению с коронарной перфузией снизилась до 14%, а госпитальная летальность, обусловленная этим осложнением, составила 25%. Основным ограничением метода все-таки оставался жесткий лимит времени пережатия аорты - 40-60 мин. При возрастании времени окклюзии аорты госпитальная летальность от ОСН возрастала и при коррекции многоклапанных пороков достигала 16,4%.

В период с 1961 по 1972 г. интенсивные исследования в кардиологических центрах Гер­ мании, проводимые Holscher, H. J. Bretschneider, Kirsch с коллегами, которые работали с различными химическими добавками к кардиоплегическим растворам, позволили раз­ работать ряд кристаллоидиых растворов и методики их использования для обеспечения наиболее безопасной остановки сердца. Один из них - кардиоплегический раствор внутри­ клеточного типа с повышенной буферной емкостью - НТК ( к у с т о д и о л ) , который успеш­ но используется многими хирургическими центрами.

«Возрождение» калиевой кардиоплегии в сочетании с гипотермией произошло в 1973 г. после сообщения Gay и Ebert об эффективности ее клинического использования. В 1976 г. Hearse с коллегами создали новый (внеклеточный) раствор - раствор госпиталя Святого То­ маса, который наряду с раствором Bretschneider также нашел широкое применение в хи­ рургии сердца.

В 1978 г. Gerald Buckberg и его группа в Лос-Анджелесе сообщили об уменьшении поврежде­ ния миокарда при использовании смеси кардиоплегических растворов с кровью, сбалансиро­ вав при этом содержание кальция, калия и определив оптимальные параметры рН и осмолярности. Они же предложили использовать такие добавки, как аспартат и глутамат, для

159

РАЗДЕЛ I

«поддержания» энергетически обедненного миокарда во время кардиоплегии. Эти исследовате­ ли оценили различные модификации кровяной кардиоплегии: методики введения, дополни­ тельные компоненты, различные способы индукции и реперфузии - и в результате предложи­ ли методику интегрированной защиты миокарда при длительных периодах пережатия аорты.

Большой вклад в практику использования ФХКП внесли специалисты НЦССХ под руко­ водством профессора Г. И. Цукермана (Л. И. Малашенков, В. Т. Гаприндашвили, Д. О. Фаминский, Р. М. Муратов, А. В. Чижов). Они разработали и в 1977 г. впервые в стране внед­ рили в практику новокаинсодерлгащий кардиоплегическии раствор, а также варианты кристаллоиднои калиевой кардиоплегии, используемые и в настоящее время, предложены эффективные способы применения кальциевых блокаторов, экзогенного фосфокреатипа, разработаны принципы тепловой кардиоплегической реперфузии при ФХКП.

В 1978 г. в Торонто Solorzano с коллегами привлекли внимание хирургов тем, что ввели методику ретроградной перфузии через коронарный синус. Хотя эта методика была описа­ на ещё в 1957 г. V. Gott с соавт., она долгое время не использовалась. Menasche P. с коллега­ ми в Париже также представили результаты большого опыта использования ретроградной перфузии и подчеркнули её оеобое значение при операциях на аортальном клапане [70].

Используя ретроградную методику и нормотермическое искусственное кровообраще­ ние, Panos и S. V. Lichtenstein с коллегами в 1989 г. начали экспериментировать с постоян­ ной тепловой кровяной кардиоплегией [63, 64]. Несмотря па технические сложности, эта методика принята во многих центрах. Очевидно, она будет признана предпочтительной в определенных клинических ситуациях.

Итак, на сегодняшний день существует множество способов кардиоплегии, но наиболее признанными и широко используемыми в мировой практике являются фармакохолодовая кардиоплегия (внутриклеточные и внеклеточные растворы) и кровяная кардиоплегия (холодовая или тепловая).

Основы фармакохолодовой кардиоплегии

В основе фармакохолодовой кардиоплегии лежит инактивация электрофизиологичес­ ких механизмов и сократительной системы сердца в фазу диастолы. ФХКП включает три основных принципа:

1)быстрая полная электромеханическая остановка сердца;

2)глубокая гипотермия;

3)использование дополнительных протекторных агентов, буферирование межклеточ­ ной жидкости и предотвращение клеточного отека.

Электрофизиологическая инактивация миокарда может быть осуществлена несколь­ кими способами [3]:

1 - повышением внеклеточного уровня ионов калия, что ведет к инактивации быстрых и медленных Na+ и №+,Са2±каналов, а значит и блокированию электрической и ме­ ханической активности миокарда;

2 - повышением внеклеточного уровня ионов магния, в результате чего вытесняются ионы кальция из мест их связывания на клеточной мембране и в сократительном ап­ парате и таким образом прекращается механическая активность миокарда с его расслаблением;

3 - снижением внеклеточного уровня ионов натрия до его уровня в цитоплазме с одно­ временным снижением до минимума внеклеточного уровня ионов кальция, с тем чтобы полностью не только инактивировать электрическую активность, но и пода­ вить механическую активность миокардиальных клеток.

160

Обычно используют первый метод либо его сочетание со вторым или второй метод либо его сочетание с третьим.

В зависимости от концентрации ионов, кристаллоидные кардиоплегические растворы могут быть условно разделены на два типа: внутриклеточные и внеклеточные [36].

Внеклеточные растворы

Состав этих растворов выбран на основании концентрации ионов во внеклеточной жидкос­ ти и ее физико-химических свойств. Ионы натрия и кальция присутствуют в нормальных или слегка сниженных концентрациях. Остановку сердца вызывают умеренно повышенной кон­ центрацией калия (15-30 мМ) или калия в сочетании с магнием (К+ - 15-16 мМ, Mg2+- 16 мМ).

действия, объёмом инфузии и защитным эф­

161

РАЗДЕЛ I

3)возможность снизить ишемический вход каль­ ция в клетку из-за его низкой внеклеточной концентрации.

Кнедостаткам подобных растворов относят возможность развития ионного дисбалан­ са, что может привести к систолической, а не диастолическои остановке сердца, а также возможность провоцирования «кальциевого парадокса» при реперфузии [49].

Клинические исследования в Институте трансплантологии и искусственных органов по­ казали высокую эффективность к у с т о д и о л а при длительном выключении сердца из кро­ вообращения, подчеркивая удобство методического выполнения - одна инфузия на 2-3 ч пережатия аорты.

Основными контролируемыми параметрами кардиоплегических растворов являются температура, осмолярность и рН [36].

Температура

Миокардиальная температура 10-20°С существенно снижает метаболизм и позволяет выполнить большинство процедур на открытом сердце. Такие же условия можно получить с помощью кардиоплегического раствора, охлажденного до 4°С. Как только температура миокарда достигает 10°С, защитное действие дальнейшего охлаждения снижается [83].

Местное охлаждение сердца позволяет нейтрализовать потоки тепла к сердцу, обуслов­ ленные светом операционных ламп, теплым воздухом операционной, термодиффузией че­ рез перикард.

Главной причиной согревания сердца при его остановке с помощью ФХКП является по­ ступление теплой крови в камеры сердца. Следовательно, при остановке сердца важно сле­ дить за постоянной эвакуацией крови из левых отделов с помощью дренажа ЛЖ. Дренаж должен функционировать весь период пережатия аорты, а в реперфузионном периоде его

162

удаляют только после восстановления эффективной сердечной деятельности. В ходе опе­ рации температуру миокарда целесообразно мониторировать и поддерживать в пределах 12-18°С[36].

Осмолярность

Кардиоплегические растворы могут быть изоосмолярными (280 - 320 мОсм/л ) и гиперосмолярными (> 320 мОсм/л). Во многих случаях растворы изготовляют гиперосмолярными, чтобы уменьшить миокардиальный отек при ишемии и реперфузии [67]. С этой целью в рас­ твор добавляют ионы натрия, глюкозу, маннитол, коллоиды или комбинации этих веществ. В НЦССХ используют калиевые растворы с осмолярностью 330-360 мОсм/л (см. табл. 2).

рН раствора

Во многих случаях кардиоплегические растворы делают умеренно щелочными (рН 7,4-7,6 при 25°С), чтобы скомпенсировать метаболический ацидоз, сопутствующий ишемии миокарда. Ацидоз является следствием анаэробного метаболизма, при котором

втканях повышается содержание молочной кислоты и углекислого газа. Поддержание рН

внормальном физиологическом диапазоне - важнейшее условие кардиоплегии, т.к. работа мембранных насосов клеток зависит от рН. Кроме того, ацидоз отрицательно сказывается на сократимости желудочков сердца. В отдельных работах показаны положительные эф­ фекты перфузии щелочными растворами при гипотермической остановке сердца [20, 41].

Вкачестве буферов кристаллоидных кардиоплегических растворов можно применять трис(гидроксиметил)амииометан (ТРИС) или соду (бикарбонат натрия) [84].

Компоненты кардиоплегического раствора

Большое количество литературы посвящено изучению защитных свойств растворов (как кристаллоидных, так и для кровяной кардиоплегии) при добавлении к ним фармако­ логических агентов [2].

Условно эти препараты делятся на следующие классы:

1 - препараты с ионными эффектами (местные анестетики, р-блокаторы, антагонисты кальция).

2 - субстраты, гормоны, буферы.

3 - осмо- и онкотически активные вещества (маннитол, сорбитол, глюкоза или декстро­ за, альбумин, гидроксиэтилкрахмал).

4 - ингибиторы кислородных радикалов и их токсического действия.

5 - МЭФ и их составляющие.

6 - прочие препараты (хлорпромазин, карнитин, нитроглицерин и др.).

Исследования в данном направлении в основном носят экспериментальный характер. От­ сутствие объективного метода контроля за функционально-биохимическим состоянием мио­ карда в клинических условиях значительно ослолшяет поиски в данном направлении, и ча­ ще всего результаты клинических исследований не подтверждают данных эксперимента.

Одним из дополнительных протективных агентов при добавлении в кардиоплегический раствор является экзогенный фосфокреатин (н е о т о н). Несмотря на отсутствие полного по­ нимания механизма его действия, в экспериментальных и клинических исследованиях ряда

163