Клиническая фармакология для стоматологов

кишечника, анорексия, парестезии.

В зависимости от причин витаминная недостаточность может быть разделена на

первичную и вторичную.

Первичная витаминная недостаточность возникает вследствие неадекватной диеты

при:

длительном недостаточном питании;

несбалансированной диете с преобладанием углеводов, дефицитом или избытком белка (повышение калорийности пищи увеличивает потребность в витаминах; при приеме пищи, богатой углеводами повышается потребность в витамине В1, а при недостатке белка снижается усвоение витамина В2, никотиновой и аскорбиновой кислот; при повышении содержания в пище белков растительного происхождения повышается потребность в никотиновой кислоте);

искусственном вскармливании с первых дней жизни;

недостатке витаминов в молоке матери.

Вторичная витаминная недостаточность является результатом:

–нарушения абсорбции при заболеваниях ЖКТ, желчевыводящих путей,

поджелудочной железы, приеме ЛС, негативно влияющих на всасывание витаминов, например, слабительных, пероральных контрацептовов;

–нарушения транспорта (гипопротеинемия);

–нарушения метаболизма витаминов (и, соответственно, нарушение их усвоения) из-

за генетических нарушений ферментных систем, их возрастной неполноценности,

заболеваний печени, почек, эндокринной системы, курения, алкоголизма или приема нарушающих их метаболизм ЛС (например, пероральные контрацептивы нарушают метаболизм пиридоксина, а алкоголь, метотрексат, триметоприм – фолатов, противосудоружные средства – витамина D, фолатов; недостаточное пребывание на солнце – витамина D);

–повышение расходования (беременность, лактация, периоды роста и полового созревания, лихорадочные состояния, физическое и психоэмоциональное напряжение, повышенная или пониженная температура воздуха, гипоксия, прием химиотерапевтических средств);

–одной из причин вторичного дефицита водорастворимых витаминов может быть избыточное поступление жирорастворимых.

–При гипо- и авитаминозах назначение витаминов оказывает быстрое клиническое действие. Учитывая многообразные влияния витаминов на метаболические

процессы, их широко применяют при самых различных заболеваниях, однако при многих из них эффективность витаминов твердо не доказана. Большинство водорастворимых витаминов не депонируется в организме, и их избыток быстро выводится. Для достижения клинического эффекта, не связанного с профилактикой или лечением дефицита, витамины должны длительно применяться в

максимальных (фармакологических) дозах, существенно превышающих их суточную потребность. При этом возможно не только получение терапевтического действия, но и появление не свойственных малым дозам побочных действий.

Нерациональное питание или наличие факторов, способных вызвать вторичную витаминную недостаточность, делают необходимым назначение витаминов в профилактических дозах (физиологических суточных дозах) в виде соответствующих препаратов.

Побочные действия. При назначении в дозах, соответствующих физиологическим потребностям, витамины не обладают побочными эффектами, за исключением аллергических реакций, развитие которых, как уже указывалось, не зависит от величины разрешающей дозы. Большинство осложнений витаминотерапии является результатом передозировки и развития токсических эффектов.

Характеристика отдельных витаминов

Витамин А – объединенное название группы ретиноидов (см. табл. 28.1), каждый из которых выполняет определенные функции (см. ниже).

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Ретиноиды в виде комплекса ретиноид–ретинолсвязывающий белок взаимодействуют с соответствующими рецепторами на клеточной мембране, проникают в ядро клетки и регулируют синтез белков,

входящих в состав ряда ферментов, участвуя таким образом в образовании:

компонентов соединительной ткани, хрящей, костей и основного межклеточного вещества,

печеночных ферментов,

гепарина,

таурина (который участвует в синаптической передаче, стимулирует синтез СТГ,

обладает антикальциевым эффектом, а также входит в состав таурохолевой желчной кислоты),

соматомединов (вырабатывающихся под влиянием СТГ и необходимых для образования белков, нуклеиновых кислот, коллагена, а также угнетающих липолиз).

Ретинол, будучи кофактором гликирования полипептидных цепей, участвует в обеспечении завершенности фагоцитоза, в адгезии клеток и межклеточном взаимодействии.

Он необходим для роста и дифференцировки тканей, особенно эпителиальной, репродукции.

Ретиноевая кислота также важна для роста и дифференцировки эпителия (участвует в синтезе ферментов эпителиальных клеток) и предупреждает его преждевременное ороговение. Она активирует рецепторы для кальцитриола (активного метаболита витамина

D).

Ретиналь необходим для синтеза зрительных пигментов, в частности родопсина, что обеспечивает нормальную функцию сетчатки глаза, в том числе и сумеречное зрение.

В условиях дефицита витамина A нарушается деление иммунокомпетентных клеток,

синтез иммуноглобулинов и других факторов специфической и неспецифической защиты, в

том числе секреторного иммуноглобулина A, лизоцима, обеспечивающих местную защиту СОПР.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Жирорастворимый витамин A поступает в ЖКТ растворенным в жирах.

Внутрь его назначают в виде масляных растворов эфиров ретинола и уксусной или пальмитиновой кислот. Под действием гидралаз поджелудочной железы и слизистой оболочки кишечника высвобождается свободный ретинол, который поступает в клетки эпителия кишечника, где снова превращается в эфир пальмитиновой кислоты и поступает в кровь. Для всасывания витамина необходимы желчь и пища, содержащая масла.

Биодоступность витамина A составляет около 12 %. У новорожденных до 6 месяцев активность гидралаз низкая, и значительная часть поступающего с пищей ретинола не усваивается. При внутримышечном введении всасывается только ретинола ацетат.

Распределение и связь с белками. Не связанный с белком витамин A токсичен. В

крови ретинол связывается с липопротеидами. Он активно захватывается печенью, где депонируется в виде эфира пальмитиновой кислоты (95–96%) и в свободном состоянии (4– 5%). Депо витамина принято считать достаточным, если оно у новорожденного превышает

20 мкг/г ткани печени, а у взрослого – 270 мкг/г. В дальнейшем в результате гидролиза из эфира высвобождается свободный ретинол, который транспортируется с использованием специального носителя – ретинолсвязывающего белка (РСБ). Комплекс ретиноид–РСБ поступает в кровь, где связывается еще с одним белком – транстеритином. Высокая молекулярная масса образовавшегося комплекса (76000) не допускает потери витамина через почки; в ткани он поступает по мере необходимости. Снижение плазменного уровня витамина A менее 100 мкг/л свидетельствует о гиповитаминозе. При заболеваниях печени,

токсикозе беременных гидролиз эфира ретинола в гепатоцитах нарушается, что может вести к гиповитаминозу даже при достаточном печеночном депо. Кроме нарушения функции печени, синтез РСБ снижается при дефиците цинка и витамина А. При нефропатиях повышается проницаемость почечного эпителия для белковых молекул и РСБ теряется с мочой.

К плоду витамин A поступает через плаценту и депонируется в печени. Его запасов у доношенного ребенка хватает на 2–3 месяца. Концентрация ретинола в грудном молоке составляет около 500 мкг/л, что при потреблении 750 мл материнского молока обеспечивает ребенку потреблеение до 375 мкг ретинола.

Метаболизм и элиминация. Витамин A метаболизируется в печени. Неактивные метаболиты выводятся почками, кишечником, легкими. Небольшая часть активного препарата подвергается повторному всасыванию (энтеро-гепатическая циркуляция).

Элиминация витамина A происходит медленно: за 21 день выводится около 34% полученной дозы. Медленное выведение служит основой его кумуляции.

Часть ретинола окисляется до ретиноевой кислоты, что происходит преимущественно в коже, где есть специальный связывающий белок. В плазме концентрация ретиноевой кислоты в 150 раз ниже, чем ретинола; она не депонируется в печени и экскретируется почками.

Передозировка.

Гипервитаминоз развивается при длительном приеме доз, превышающих суточную потребность. При этом нарушается нормальное функционирование клеточных и субклеточных мембран, активируется перекисное окисление липидов, возрастает синтез гепарина; повреждаются органы и ткани. Увеличивается секреция цереброспинальной жидкости и повышается внутричерепное давление. Пациенты жалуются на головную боль,

головокружение, сонливость, вялость. Появляются тошнота, рвота, другие симптомы менингизма, субфебрильная лихорадка, артериальная гипотензия, тахикардия, нарушения зрения, функции печени (желтуха, гипопротеинемия). Развиваются жировая дистрофия печени; гиперазотемия, геморрагичский синдром. Вследствие повышения активности остеокластов происходит рассасывание костной ткани, появляются гиперкальциемия, боли и припухлость по ходу костей. Отмечаются сухость и шелушение кожи, сухость и ломкость волос.

Для лечения гипервитаминоза назначают глюкокортикоиды, ускоряющие биотрансформацию ретинола, стабилизирующие клеточные мембраны. Снижение внутричерепного давления достигается введением маннитола.

Лекарственные взаимодействия. Уменьшение абсорбции витамина A в ЖКТ наблюдается при его одновременном приеме с нитритами, холестирамином, активированным углем, антацидами. Не совместим с антибиотиками тетрациклинового ряда.

Витамин Е усиливает всасывание ретинола в кишечнике, замедляет его метаболизм,

способствует сохранению в активной форме и увеличению концентрации витамина A в

крови.

Салицилаты и ГКС уменьшают риск развития побочных эффектов.

Противопоказания:

повышенная чувствительность к препарату,

I триместр беременности,

хронический панкреатит,

желчнокаменная болезнь.

С особой осторожностью витамин A следует применять у пациентов групп риска и при этом тщательно контролировать состояние пациентов.

Ретиноиды в дозах, превышающих физиологические, нарушают нормальное развитие плода, поэтому во II и III триместрах беременности прием витамин A и пищевых добавок,

содержащих его, допустим только по рекомендации врача. Тератогенный эффект сохраняется длительное время после курса лечения, вследствие чего планировать беременность рекомендуется через 6–12 месяцев после его окончания.

У пациентов с заболеваниями почек, тяжелой сердечной недостаточностью нарушается метаболизм и элиминация витамина, что требует коррекции доз и тщательного мониторирования развития побочных действий.

При местном применении в полости рта часть препарата проглатывается, при этом возможно развитие системных эффектов.

Назначение и дозировка. При авитаминозах легкой и средней степени тяжести доза для взрослых составляет 33000 МЕ /сутки, для детей старше 7 лет 5000 МЕ/сутки, до года –

2500 МЕ через день, от года до 7 лет – 2500 ЕД/сутки внутрь; при гемералопии,

ксерофтальмии, пигментном ретините взрослым назначают до 50000–100000 МЕ/сутки,

детям – 1000–5000 МЕ/сутки; при поражениях кожи взрослым – 50000–100000 МЕ/сутки,

детям – 5000–10000–20000 МЕ/сутки. Масляные растворы витамина и растительные масла,

содержащие каротин применяют местно, смазывая слизистую 5 – 6 раз в сутки.

Выпускается в драже (ацетат или пальмитат) по 3300 МЕ, таблетках покрытых оболочкой (ацетат или пальмитат) по 33000 МЕ, капсулах по 3300, 5000, 33000, 100000 МЕ,

масляном растворе (ацетат или пальмитат) по 30000, 100000, 250000 МЕ/мл во флаконах и

активирует процессы дифференцировки и пролиферации хондроцитов и остеобластов костей;

расщепляет фосфолипиды, препятствующие менерализации органической матрицы кости (активируя фосфолипазу остеобластов и хондроцитов);

принимает участие в синтезе тиреотропного гормона, интерлейкина1, тормозит продукцию гамма-глобулинов, интерлейкина2, увеличивает фагоцитарную активность макрофагов, активирует дифференцировку и тормозит пролиферацию недефференцированных клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Из ЖКТ витамин D всасывается в дистальном отделе тонкой кишки. Его биодоступность, составляя обычно 60–90%, зависит от наличия жира и поступления в кишечник желчи и при их недостатке может снижаться до нуля. На биодоступность синтетических водорастворимых препаратов витамина D2 желчь и жиры не влияют. По сравнению с жирорастворимыми формами водорастворимые всасываются в 5 раз быстрее,

при этом в печени депонируется в 7 раз больше препарата.

Распределение и связь с белками. В крови витамин D циркулирует связанный с альфа-

глобулином, защищающим его от инактивации в печени и от выведения с мочой. Он распределяется в миокард, жировую ткань, почки, надпочечники, жировую ткань, печень,

скелетные мышцы, в которых депонируется до 20% витамина. Большая часть витамина

(80%) депонируется в печени, откуда, по мере необходимости, поступает в виде кальцидиола в кровь, где связывается с белком-носителем.

Кальцидиол хорошо проникает через плаценту; эргокальциферол и кальцитриол – несколько хуже. Витамин D выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и элиминация. В печени образуется малоактивная форма витамина – кальцидиол, который поступает в почки, где трансформируется в активную форму – кальцитриол. Этот процесс регулируется соматотропным гормоном, витаминами C, E, B2.

При нарушении функции печени и почек страдает метаболизм витамина D и развивается его гиповитаминоз. В этих случаях назначают синтетические препараты витамина, не требующие активации в организме.

За 24–48 часов 1–2% введенной дозы витамина D выводится с мочой, а 30% – с

желчью, частично подвергаясь обратному всасыванию в кишечнике. Период полувыведения составляет 18–31 день; особенно долго витамин D сохраняется в жировой ткани. При повторном введении отмечается кумуляция. Период полувыведения синтетических препаратов значительно меньше, например, кальцитриола – 10–12 часов.

Передозировка.

Гипервитаминоз проявляется гиперкальциемией, активацией образования свободных радикалов, повреждением клеточных мембран, нарушением транспорта кальция и магния в клетку, снижением их внутриклеточного содержания. Высвобождающиеся внутриклеточные ферменты повреждают ткани внутренних органов, в частности печени и почек.

Гиперкальциемия ведет к кальцинозу сосудов, клапанов сердца. Появляются артериальная гипертензия, сердечные аритмии, нарушается сократительная функция миокарда.

Характерны боли в животе, диарея, полиурия, жажда. Возможны субфебрилитет, судороги.

По степени тяжести клинической картины выделяют 3 стадии гипервитаминоза D

(табл. 28.3).

Таблица 28.3. Клиническая картина гипервитаминоза D.

Регулярный контроль уровня кальция и фосфатов в плазме крови или кальция в моче может способствовать предупреждению развития гипервитаминоза.

Лечение гипервитаминоза начинается с отмены витамина D и назначения вазелинового масла для прекращения его всасывания в кишечнике. Назначают глюкокортикостероиды и фенобарбитал, витамины A, E C. Симптоматическая противокальциевая терапия проводится верапамилом, магнием, калием и фуросемидом,

регулярный прием которого увеличивает выведение кальция.

Показано использование ингибитора остеокластной костной резорбции ксидифона – отечественнего препарата, предупредждающего отложение кальция в мягких тканях,

тормозящего образование кальцитриола, стаблизирующего фосфолипидные комплексы клеточных мембран.

Лекарственные взаимодействия. Витамины A, Е, С, В2, В1, В6, пантотеновая кислота, препятствуют развитию гипервитаминоза и способствуют терапевтическому действию витамина D.

Фенобарбитал и противосудорожные средства, например, карбамазепин (финлепсин),

фенитоин (дифенин) и другие ускоряют метаболизм витамина D.

Тиазидные мочегонные увеличивают риск гиперкальциемии.

Глюкокортикоиды снижают активацию абсорбции кальция в кишечнике.

При назначении совместно с сердечными гликозидами увеличивается риск гликозидной интоксикации.

Противопоказания:

повышенная чувствительность к препарату,

гиперкальциемия, гиперкальциурия,

активные формы туберкулеза, саркоидоз,

мочекаменная болезнь с кальциевыми камнями,

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,

острые и хронические заболевания печени,

органические заболевания сердца,

беременность, лактация.

С особой осторожностью витамин D следует применять у пациентов групп риска:

при нарушении функции почек необходимо проводить мониторный контроль содержания кальция в крови.

у детей, особенно находящихся на искусственном вскармливании, повышен риск передозировки.

Назначение и дозировка. Для профилактики гиповитаминоза у детей до года назначают 400–500 МЕ/сутки под наблюдением врача (коррекция дозы в зависимости от применяющихся детских смесей, времени года и т.п.) Лечебная доза – 5000 МЕ/сутки под контролем уровня кальция в крови и моче.

При кариесе у детей 6–8 лет назначают по 5 капель 0,25% масляного раствора во время еды 2 раза в день, в течение месяца. Профилактическая доза – до 100 МЕ/сутки в течение нескольких месяцев.

Выпускается в драже (ацетат или пальмитат) по 3300 МЕ, таблетках покрытых оболочкой (ацетат или пальмитат) по 33000 МЕ, капсулах по 3300, 5000, 33000, 100000 МЕ,

масляном растворе (ацетат или пальмитат) по 30000, 100000, 250000 МЕ/мл во флаконах и