Клиническая фармакология для стоматологов

Б. Психическая и физическая зависимость. В. Синдром отмены.

Г. Ксеростомия.

Д. Дневная сонливость.

10.Какой препарат показан для ослабления спазма лицевых мышц.

А. Кетамин. Б. Кеторол. В. Диазепам. Г. Тиопентал.

Д. Лорноксикам.

Глава 19. Наркотические опиоидные анальгетики и антагонисты опиатных рецепторов

Под опиоидаим понимают все естественные и полусинтетические производные алкалоидов опия (опиаты), синтетические препараты, имитирующие действие морфина, а

также опиопептины – эндогенные вещества, такие, например, как энкефалины и эндорфины,

Показания к применению в стоматологии:

-купирование острого и хронического болевого синдрома при стоматологических заболеваниях, в том числе, онкологических;

-премедикация при подготовке и проведении стоматологического вмешательства.

Классификация.

В группу наркотических анальгетиков входят морфин и другие природные алкалоиды опия, а так же синтетические соединения, обладающие сходными с морфином свойствами.

Для обозначения всех этих веществ в настоящее время используется один термин – опиоиды.

В зависимости от выраженности обезболивающего действия выделяют:

-опиоиды слабого действия, применяемые при несильной боли (кодеин,

пентазоцин, трамадол),

-опиоиды сильного действия, применяемые при сильном болевом синдроме

(морфин, бупренорфин, фентанил, тримепиридин).

Механизм действия. Экзогенные опиоиды подобно эндогенным опиопептидам связываются со специфическими опиатными рецепторами. В различных отделах нервной системы и тканях организма человека выделены различные типы опиатных рецепторов: мю,

каппа, дельта, сигма, каждый из которых обладает своим спектром эффектов (табл. 19.1) и

имеет несколько подтипов. Анальгетическое действие, эйфория, угнетение дыхания,

способность вызывать физическую зависимость в основном связаны с результатом взаимодействия с мю- и дельта-рецепторами. Активация каппа-рецепторов ведет к анальгезии на спинальном уровне. Кроме того, считается, что ряд эффектов опиоидов

(галлюциногенный, кардиостимулирующий и некоторые другие) могут быть связаны с еще одним типом рецепторов – сигма.

Таблица 19.1. Эффекты активации опиатных рецепторов.

Активация специфических рецепторов приводит к нарушению трансмембранных токов калия и кальция, торможению выделения нейромедиаторов, угнетению передачи болевого импульса на спинальном уровне, повышению болевого порога, что сопровождается развитием анальгезии. У некоторых опиоидов (трамадол) клинические эффекты кроме рецепторного действия опосредуются через способность тормозить обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина из синаптической щели.

Среди опиоидов можно выделить соединения, активирующие рецепторы – агонисты

(морфин, тримепиридин), блокирующие их – антагонисты (налоксон), а также вещества,

которые в зависимости от дозы выступают либо агонистами, либо антагонистами рецепторов

– агонисты-антагонисты или парциальные агонисты (буторфанол, пентазоцин). Зависимость действия агонистов-антагонистов от дозы определяет узость их терапевтического диапазона.

У больного с наркотической зависимостью они, действуя как антагонисты, могут вызвать синдром отмены. Агонисты со слабым анальгетическим действием (кодеин) могут конкурировать за рецептор с высокоактивными опиоидами (морфин) и таким образом ослаблять эффект последних. С повышением дозы избирательность утрачивается и фармакологические свойства препарата могут меняться. Некоторые препараты, в первую очередь агонисты-антагонисты, в обычных дозах действуют на несколько рецепторов и могут выступать стимуляторами одних и блокаторами других.

Основные терапевтические эффекты. Кроме обезболивающего при использовании опиоидов возможно развитие многих дополнительных фармакологических эффектов, часть из которых в зависимости от ситуации и их выраженности, могут рассматриваться как терапевтические или как нежелательные действия.

ЦНС:

-седативный эффект, способствующий уменьшению эмоциональной составляющей боли и борьбе с вегетативными и двигательными проявлениями боли;

-угнетение дыхания, позволяющее при отеке легких уменьшить работу дыхательных мышц и сократить нагрузку на сердце; снижение при этом ЧД способствует уменьшению пенообразования;

-подавление кашлевого рефлекса, используемое при сухом изнуряющем кашле.

Сердечно-сосудистая система:

-периферическая вазодилатация, касающаяся как артериального, так и в большей степени венозного русла, что обеспечивает уменьшение венозного возврата к сердцу, снижение преднагрузки; используется при купировании ангинозного статуса и отека легких;

-снижение потребления кислорода миокардом, играющее первостепенную роль при

купировании ангинозных приступов.

ЖКТ:

-подавление перистальтики, что используется при неинфекционной диарее.

Кроме того, опиоиды вызывают следующие фармакодинамические эффекты, которые необходимо учитывать, в том числе и при диагностике передозировки и злоупотребления:

-Миоз;

-Ригидность мышц туловища;

-Тошнота и рвота;

-Подавление функции почек;

-Удлинение родового акта за счет снижения тонуса матки.

Фармакокинетика.

Биодоступность. Большинство опиоидов хорошо всасываются из мест подкожного и внутримышечного введения, а также со слизистой оболочки полости рта, носа и желудочно-

кишечного тракта. Фентанил хорошо проникает через кожу в связи с чем может применяться трансдермально. Однако, несмотря на то что всасывание достаточно быстрое биодоступность многих препаратов, например, кодеина при приеме внутрь невелика, из-за выраженного эффекта первого прохождения через печень, где они метаболизируются с образованием глюкуронидов. Причем количество участвующего фермента в данной реакции может варьировать у различных людей, поэтому эффективную дозу иногда трудно предсказать.

Связь с белками плазмы. С плазменными белками связывается меньшая часть введенной дозы (в среднем 20-35%).

Распределение Опиоиды быстро распределяются в организме и накапливаются в тканях с высоким коэффициентом перфузии (легкие, печень, почки, селезенка). В скелетных мышцах их концентрация меньше, однако, из-за большой массы они являются основным резервуаром этих веществ. Липофильные препараты накапливаются в жировой ткани,

особенно при частом введении. Лучше других через гематоэнцефалический барьер проникают кодеин, героин; морфин проникает через него плохо. Опиоиды хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко, что может приводить к угнетению дыхания и формированию наркотической зависимости у плода и новорожденного.

Метаболизм и элиминация. Большинство из опиоидов метаболизируется в организме,

в частности, подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Образуются как активные

(например, до 10% дозы кодеина превращается в морфин), так и неактивные метаболиты.

Метаболиты и оставшаяся часть неизмененного вещества экскретируются с мочой. У

пациентов с нарушенной функцией почек может происходить накопление активных веществ с развитием более глубокой анальгезии и нежелательных эффектов. У больных с выраженным нарушением функции печени нежелательно назначение опиоидов,

метаболизирующихся в печени с образованием глюкуронидов.

Нежелательные действия

Беспокойство, дисфория с ощущением дискомфорта, разбитости развивается у некоторых пациентов и здоровых людей не испытывающих боли.

Сонливость, затуманенное сознание, нарушение способности логически мыслить – обычные нежелательные эффекты, связанные с назначением наркотических анальгетиков.

Сон, вызванный терапевтическими дозами опиоидов, обычно поверхностный и легко прерывается. Чаще наблюдается у молодых людей, чем у пожилых.

Угнетение дыхания, степень которого зависит от конкретного опиоида и его дозы.

Различные раздражители, в том числе боль, могут стимулировать дыхание. Прекращение действия боли под влиянием опиоида может привести к значительному усилению депрессии респираторного центра. Хуже переносят его лица с повышенным внутричерепным давлением, бронхиальной астмой и другими заболеваниями легких. Угнетение дыхательного центра в сочетании с подавлением кашлевого рефлекса, который может сопровождаться ухудшением отхождения мокроты, может приводить к нарастанию дыхательной недостаточности.

Опиоидные анальгетики вследствие активации триггерной хеморецепторной зоны ствола мозга вызывают тошноту и рвоту. При движении эти симптомы усиливаются из-за воздействия на вестибулярный аппарат.

Действие опиоидов на ЖКТ опосредовано как через ЦНС, так и опиоидные рецепторы, имеющие высокую плотность непосредственно в стенках желудка, тонкого и толстого кишечника и сфинктеров. При их применении, даже в терапевтических дозах может приводить к повышению тонуса и спазмам гладкой мускулатуры, в частности сфинктеров,

подавление перистальтики, запорам, коликам, снижению желудочной секреции. Спазм сфинктера Одди приводит к нарушению оттока панкреатического сока, развитием билиарного и панкреатического рефлюкса и повышением уровня в крови липазы и амилазы.

Опиоиды, применяемые в клинической практике, не оказывают заметного влияния на

сердечно-сосудистую систему. Может наблюдаться брадикардия, связанная с ваготонией.

Обычно АД остается неизменным, за исключением пациентов с гиповолемией, у которых может развиться ортостатическая гипотензия, как результат периферической вазодилятации.

Повышение внутричерепного давления в результате увеличения мозгового кровотока,

развивающегося, благодаря расширению церебральных сосудов в ответ на накопление двуокиси углерода при угнетении дыхания. В других случаях изменения мозгового кровообращения не происходит.

Толерантность, физическая и психическая зависимость

При частом применении морфина и его аналогов происходит снижение обезболивающего эффекта, то есть развивается толерантность, что требует повышения доз препаратов. Параллельно с толерантностью формируется физическая зависимость: введение опиоида становиться необходимым. Его отмена приводит к появлению абстинентного синдрома (синдрома отмены), проявляющегося специфической клинической картиной с тяжелыми субъективными ощущениями и опасными для жизни объективными изменениями.

Развитие толерантности и зависимости представляет истинную клеточную адаптивную реакцию и не зависит от фармакокинетических параметров препаратов. Сильная физическая зависимость развивается за 10-20 дней приема опия. Толерантность носит перекрестный характер, то есть, развившись к одному опиоиду, она касается и любого другого.

Своеобразные приятные ощущения, испытываемые наркоманами ведут к увеличению потребления опиоида и формированию психической зависимости, которая еще более возрастает при развитии физической зависимости, когда только регулярное употребление наркотика обеспечивает «нормальный», «комфортный» образ жизни. Психическая

зависимость формируется за 3-4 месяца при приеме опия, 2 месяца – при приеме морфина и значительно быстрее при использовании героина.

Наиболее явным диагностическим признаком потребления опиоидов является резкое сужение зрачков в момент приема («булавочная головка»), а также бледность кожных покровов, затрудненное дыхание, снижение температуры тела. Для наркоманов характерно истощение, желтушность кожи; могут обнаруживаться следы инъекций на коже.

Лекарственные взаимодействия.

Сочетание агонистов-антагонистов с агонистами опиатных рецепторов ведет к уменьшению обезболивающего эффекта агонистов, а у наркоманов способно спровоцировать возникновение абстинентного синдрома.

Алкоголь, седативные, нейролептические препараты усиливают угнетающее действие опиоидов на ЦНС, в том числе угнетение дыхания; возможно усиление гипотензии.

Существует вероятность развития судорожного синдрома при сочетанном применении трамадола и трициклических антидепрессантов. Обезболивающий эффект трамадола уменьшается у пациентов, получающих карбамазепин.

Сочетанное применение опиоидов с ингибиторами МАО может привести к развитию гипертермической комы; возможно повышение АД.

Описано снижение плазменной концентрации ципрофлоксацина при использовании опиоидов.

Прокинетики (метоклопрамид и домперидон) уменьшают действие опиоидов на желудочно-кишечный тракт.

Противопоказаниями к применению опиоидов являются

-Острая или выраженная хроническая дыхательная недостаточность.

-Острая алкогольная интоксикация.

-Паралитический илеус.

-Синдром «острого живота» или подозрение на него; боли в животе неясного генеза.

-Внутричерепная гипертензия, черепно-мозговая травма или подозрение на нее.

-Феохромоцитома.

-Тяжелая печеночная недостаточность.

-Возраст до 2,5 лет.

С особой осторожностью, корригируя дозы, и только по строгим показаниям следует

применять опиоиды у пациентов группы риска, которыми являются:

-Пожилой и старческий возраст.

-Тяжелая кахексия.

-Артериальная гипотензия.

-Снижение функции щитовидной железы и коры надпочечников.

-Бронхиальная астма и другие варианты ХОБЛ (только в период ремиссии, при отсутствии симптомов дыхательной недостаточности).

-Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

-Нарушения функции почек и печени (требуется коррекции дозы).

-Панкреатит, состояние после холецистэктомии, дивертикулез кишечника.

-Судорожный синдром в анамнезе.

-Наркотическая зависимость.

-Беременность и лактация (опиоиды относятся к лекарственным препаратам категории С).

Применение при беременности

У беременных женщин постоянное применение опиоидов может привести к развитию физической зависимости плода, что проявится синдромом отмены в ранний послеродовый период.

Применение при лактации

Опиоиды проникают в грудное молоко, поэтому не должны использоваться у кормящих пациенток.

Препараты

Морфин – сильный агонист опиатных рецепторов, основной препарат при лечении тяжелого болевого синдрома. Используется для премедикации, послеоперационного обезболивания. В неотложной кардиологии применяется для купирования ангинозного синдрома, острой левожелудочковой недостаточности.

Начало действия при п/к введении отмечается через 10-15 мин, при приеме внутрь – через 20-30 мин, продолжительность действия – 3-5 часов.

Обычная разовая анальгетическая доза морфина при в/в и п/к введении составляет 10

мг. Максимальная суточная доза для взрослых – 50 мг, но у онкологических больных с синдромом хронической боли она может достигать и 1 г.

Выпускается (морфин, морфин гидрохлорид) в виде 1% раствора для инъекций по 1

мл (ампулы, шприцы-тюбики). При лечении хронической боли выпускается для приема внутрь в таблетках, таблетках депо и замедленного высвобождения.

Тримеперидин (промедол) – синтетический агонист опиатных рецепторов,

уступающий морфину по обезболивающей активности в 2-4 раза. В меньшей степени повышает тонус гладких мышц кишечника, обладает спазмолитическим действием в отношении бронхов, мочеточников, что делает его применение предпочтительнее для купирования послеоперационной боли. Применяется для премедикации. При невозможности использования морфина может применяться для купирования ангинозных болей, острой левожелудочковой недостаточности.

При п/к введении эффект развивается через 10-20 мин и продолжается 3-4 часа. При приеме внутрь действует в 1,5-2 раза слабее, чем при парентеральном введении в связи с выраженным метаболизмом при первичном прохождении через печень.

Выпускается в виде 1 и 2% растворов для инъекций по 1 мл (ампулы, шприцы-

тюбики); для приема внутрь – таблетки по 25 мг.

Фентанил – мощный синтетический агонист опиатных рецепторов короткого действия, превосходящий морфин по обезболивающему эффекту в 100 раз. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер; через 2 мин. после в/в введения вызывает анальгезию. Длительность действия после однократного введения не превышает 30 мин.

Применяется исключительно для анальгезии во время хирургических операций.

Выпускается в виде 0,005% раствора для инъекций по 1, 2 мл (ампулы).

Трансдермальная форма в виде пластыря используется для лечения тяжелого болевого синдрома, преимущественно у онкологических больных.

Кодеин – агонист опиатных рецепторов с низкой анальгетической активностью,

использующийся для лечения несильной острой и хронической боли чаще в комбинации с НПВП (парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, ибупрофеном). В больших дозах вызывает возбуждение. К кодеину развивается зависимость, но значительно менее выраженная, чем к морфину. В качестве симптоматического средства используется при сухом кашле.

Анальгетический эффект развивается через 30-60 мин после приема внутрь и длится

4-6 часов.

Применяется внутрь по 10-60 мг, каждые 3-6 часов. Высшая суточная доза – 120 мг.

Выпускается в виде субстанции; официнальные формы зарегистрированы в РФ лишь как комбинированные препараты.

Буторфанол (морадол, стадол) – агонис-антагонист опиатных рецепторов. По сравнению с морфином обладает большей обезболивающей активностью, в меньшей степени угнетает дыхание и имеет меньший наркогенный потенциал. Продолжительность действия –

3-4 часа. Не влияет на тонус сфинктеров, моторику ЖКТ. В раннем послеоперационном периоде после анестезии на основе фентанила может уменьшать остаточные эффекты фентанила, в том числе депрессию дыхания, оказывая собственный анальгетический эффект.

Применяется при умеренном и выраженном болевом синдроме, для премедикации, при общем обезболивании. Нельзя применять совместно с агонистами опиатных рецепторов из-

за антагонистической активности.

Применяется по 1-2 мг в/в, 2-4 мг в/м, с повторными введениями через 3-6 часов. У

пожилых, больных с нарушением функции печени и/или почек дозу уменьшают в два раза, а

интервал между введениями составляет 6 часов.

Выпускается в виде 0,2% раствора для инъекций по 1 и 2 мл (ампулы).

Трамадол (трамал, маброн, традол) – синтетический опиоид со смешанным механизмом действия. Применяется для лечения боли умеренной интенсивности. В

терапевтических дозах значительно реже вызывает опасные нежелательные действия,

свойственные морфину. Вероятность развития толерантность и резистентности очень мала даже при многомесячном применении; синдром отмены слабо выражен по сравнению с другими опиоидными анальгетиками. Наиболее частыми нежелательными действия являются сухость во рту, сонливость, тошнота. Однако их интенсивность невелика и, как правило, не требует отмены препарата.

При приеме внутрь обезболивающее действие развивается через 20-30 мин и продолжается 4-6 часов.

Первая доза при болевом синдроме составляет 50-100 мг. Суточная доза не должна превышать 400 мг, а для пациентов старше 75 лет – 300 мг. У пациентов с ХПН и заболеваниями печени требуется корректировка дозы.

Выпускается в капсулах по 50 мг; в каплях (флаконы) и растворе-каплях для приема внутрь (флаконы, флаконы с дозатором и флаконы с капельницей) 100 мг в 1 мл по 10 и 96

мл; в таблетках замедленного высвобождения (ретард) по 100, 150 и 200 мг (с длительностью действия до 10-12 часов); в ректальных суппозиториях по 100 мг и в виде 5% раствора для инъекций (ампулы) по 1 и 2 мл.