Клиническая фармакология для стоматологов

Антисинегнойные пенициллины

Главной особенностью карбоксипенициллинов (карбенициллин, тикарциллин) и

уреидопенициллинов (азлоциллин, пиперациллин) долгое время была активность против P. aeruginosa. В их спектр активности также входят энтеробактерии: кишечная палочка, протей и др., грам(+) кокки. Все антисинегнойные пенициллины разрушаются -лактамазами, в том числе стафилококковыми. Применяются только парентерально.

В настоящее время в связи с высоким уровнем вторичной резистентности P. aeruginosa эти препараты утратили свое значение. В стоматологической практике практически не используются.

Нежелательные реакции. См. бензилпенициллин. Могут вызывать нарушение агрегации тромбоцитов и электролитные сдвиги (гипернатриемию, гипокалиемию).

Ингибиторозащищенные пенициллины

Основным механизмом резистентности бактерий к -лактамам является выработка ими -лактамаз, которые разрушают -лактамное кольцо. Этот защитный механизм является одним из ведущих для грам(+) кокков, грам(-) бактерий (E. coli, Klebsiella spp.), анаэробов (B. fragilis и др.). Клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам, тазобактам ингибируют -

лактамазы. На их основе созданы комбинированные препараты, получившие название ингибиторозащищенных пенициллинов.

АМОКСИЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНАТ

Состоит из амоксициллина и клавуланата калия. Соотношение компонентов в препаратах для приема внутрь составляет 2:1, 4:1 и 8:1, для парентерального введения – 5:1.

Спектр активности. Действует на все микроорганизмы, чувствительные к амоксициллину, а также на грам( ) флору, которая продуцирует -лактамазы (H. influenzae,

M. catarrhalis, E. coli, Klebsiella и др.) и практически все анаэробы, включая B. fragilis.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается при приеме внутрь, пища практически не влияет на биодоступность. Хорошо распределяется в организме и создает высокие концентрации в тканях и секретах, включая легкие, среднее ухо, синусы. Выводятся почками. T1/2 - 1,2 ч.

Нежелательные реакции. См. амоксициллин. За счет присутствия клавуланата возможно появление диспепсических расстройств, повышение активности трансаминаз.

Цефтриаксон

Цефтазидим

Цефоперазон Цефоперазон/сульбакта

м

Цефуроксим Пероральные Цефалексин Цефиксим

аксетил Цефаклор Цефтибутен

Таблица 26.4. Сравнительный спектр активности цефалоспоринов

* Активен цефтазидим, цефоперазон, цефепим

Нежелательные реакции. В целом цефалоспорины хорошо переносятся. Иногда могут наблюдаться аллергические реакции – крапивница, кореподобная сыпь, лихорадка и др. Риск их развития, особенно на цефалоспорины I поколения, повышен у пациентов с аллергией на пенициллины. Перекрестная аллергия встречается в 5-10% случаев. При наличии в анамнезе аллергических реакций немедленного типа (крапивница, анафилактический шок и др.) на пенициллины цефалоспорины I поколения применять не следует. В сомнительных случаях можно начинать лечение с приема пробной дозы перорального препарата. Могут отмечаться

лейкопения, повышение активности трансаминаз, симптомы со стороны ЖКТ (боли,

тошнота, рвота, диарея).

Цефалоспорины I поколения

Имеют узкий антимикробный спектр. Наибольшее клиническое значение имеет активность против стрептококков и стафилококков, за исключением MRSA и энтерококков.

ЦЕФАЗОЛИН

Основной цефалоспорин I поколения.

Спектр активности. Действует на стрептококки, стафилококки (включая PRSA).

Устойчивы MRSA, энтерококки, большинство штаммов гемофилов и энтеробактерий.

Фармакокинетика. Вводится парентерально 2-3 раза в сутки. Плохо проникает через ГЭБ. Выводится в неизмененном виде преимущественно с мочой (80%) и частично с желчью. T1/2 – 2 ч.

Показания к применению. Стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи,

мягких тканей, костей и суставов; периоперационная антибиотикопрофилактика.

ЦЕФАЛЕКСИН

Пероральный цефалоспорин. Биодоступность - 95%, T1/2 – 1 ч. Применяется при тонзиллофарингите, инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов.

Цефалоспорины II поколения

ЦЕФУРОКСИМ, ЦЕФУРОКСИМ АКСЕТИЛ

Спектр активности. По действию на грам(+) кокки подобны цефазолину. Более активны против грам(-) бактерий: E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis и др.

Фармакокинетика. Хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы и ткани, Проходят через ГЭБ при воспалении оболочек мозга. Выводятся преимущественно с мочой. T1/2 1,5 ч.

Цефуроксим аксетил представляет собой пролекарство, эфир цефуроксима для приема внутрь. В процессе всасывания гидролизуется с высвобождением цефуроксима.

Биодоступность при приеме во время или сразу после еды выше (50-70%), чем натощак

(37%).

Показания к применению. Средний отит; синусит; внебольничная пневмония;

инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, мочевыводящих путей; периоперационная антибиотикопрофилактика; ступенчатая терапия.

Цефалоспорины III поколения

Высокая активность против грам(-) энтеробактерий, включая многие нозокомиальные штаммы. Некоторые из препаратов (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку.

Цефалоспорины III поколения первоначально применялись только в условиях стационара для лечения тяжелых инфекций. При тяжелых и смешанных инфекциях их необходимо применять в сочетании с метронидазолом, иногда с ванкомицином.

ЦЕФОТАКСИМ

Первый «базовый» цефалоспорин III поколения.

Спектр активности. Среди грам(+) кокков наиболее чувствительны стрептококки (в

том числе многие пенициллинорезистентные пневмококки). Высокоактивен против гонококков, менингококков, M. сatarrhalis, H. influenzae, многих грам(-) энтеробактерий

(кишечная палочка, протеи, клебсиеллы и др.). Активность против анаэробов низкая.

Фармакокинетика. Хорошо проходит через ГЭБ. Выводятся почками. T1/2 - 1 ч.

Показания к применению. Синусит; внебольничная и нозокомиальная пневмония;

тяжелые инфекции мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов; кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез); интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами); менингит; сепсис.

ЦЕФТРИАКСОН

По спектру активности сходен с цефотаксимом. Применяется по всем тем же показаниям. Отличия от цефотаксима: значительно больший T1/2 5-7 ч (самый длительный среди всех цефалоспоринов), поэтому может применяться 1 раз в сутки, двойной путь выведения - с мочой и желчью, поэтому не требуется коррекции дозы при почечной недостаточности.

ЦЕФТАЗИДИМ

Отличия от цефотаксима: высокая активность против P. aeruginosa; слабее действует на грам(+) кокки (стрептококки, стафилококки); более длительный T1/2 - 2 ч.

Показания к применению. Нозокомиальные, включая синегнойную, инфекции.

ЦЕФОПЕРАЗОН, ЦЕФОПЕРАЗОН/СУЛЬБАКТАМ

Отличия от цефотаксима: действует на синегнойную палочку; выводится из организма с желчью и мочой (не требуется коррекции дозы при почечной недостаточности);

хуже проникает через ГЭБ; T1/2 – 2 ч; может вызывать гипопротромбинемию; обладает дисульфирамоподобным эффектом.

Показания к применению. См. цефотаксим (кроме менингита и гонореи).

Таблица 26.5. Сравнительная характеристика цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима и цефоперазона

Цефоперазон/сульбактам представляет комбинацию цефоперазона с ингибитором -

лактамаз сульбактамом в соотношении 1:1. Применяется при тяжелых формах внебольничных инфекций и нозокомиальных инфекциях, включая анаэробные инфекции.

Цефалоспорины IV поколения

К цефалоспоринам IV поколения относится ЦЕФЕПИМ, обладает более высокой, чем препараты предыдущих поколений, устойчивостью к действию -лактамаз, вырабатываемых нозокомиальными штаммами энтеробактерий. Активен в отношении P. aeruginosa.

Применяется при тяжелых, преимущественно нозокомиальных инфекциях.

КАРБАПЕНЕМЫ

Карбапенемы имеют структурное сходство с другими -лактамами, но обладают более широким спектром активности, включающим многие штаммы грам(-) бактерий,

устойчивые к цефалоспоринам III-IV поколений, синегнойную палочку и анаэробы;

характеризуются высокой устойчивостью к действию -лактамаз расширенного спектра. К

карбапенемам относятся имипенем и меропенем. Применяются при тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентными микроорганизмами и смешанной флорой, включая анаэробы.

ИМИПЕНЕМ

Используется в комбинации с циластатином в соотношении 1:1. Циластатин является ингибитором почечного фермента дегидропептидазы I. В случае применения без циластатина имипенем разрушается этим ферментом и не создает терапевтические концентрации в моче.

Таблица 26.6. Карбапенемы в сравнении с цефалоспоринами III-IV поколений

БЛРС - -лактамазы расширенного спектра

*только имипенем в отношении E. faecalis,

**Часто применяются в сочетании с метронидазолом и/или аминогликозидами

Фармакокинетика. Хорошо распределяется в организме. Через ГЭБ проходит при воспалении оболочек мозга. Выводится почками. T1/2 - 1 ч. Применяется в/в только капельно.

Нежелательные реакции. Иногда наблюдаются симптомы нейротоксичности (тремор,

судороги), особенно у пожилых людей, при использовании высоких доз, быстром введении,

у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЦНС, почечной недостаточности.

МЕРОПЕНЕМ

Отличия от имипенема: более активен против грам( ) флоры; слабее действует на стафилококки и стрептококки, не обладает просудорожной активностью (может быть использован при менингите).

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Основными представителями тетрациклинов являются природный антибиотик тетрациклин и полусинтетический препарат доксициклин. Общими свойствами являются бактериостатическое действие, широкий спектр активности и высокая частота развития НЛР.

Спектр активности. Тетрациклины имеют очень широкий природный спектр активности, но в настоящее время клиническое значение имеет активность в отношении хламидий, микоплазм, геликобактера, иерсиний, пропионобактерий, спирохет, риккетсий,

возбудителей особо опасных инфекций (холеры, сибирской язвы, бруцеллеза, чумы,

туляремии), тропической малярии. Многие штаммы S. pneumoniae и H. influenzae устойчивы к тетрациклинам.

Фармакокинетика. Доксициклин имеет высокую биодоступность – 90-100%, не зависящую от пищи. Создают высокие концентрации в дентине, эмали, жидкости в гингивальной бороздке. Плохо проходят через ГЭБ, в высокой степени проникают через плаценту и в грудное молоко. Экскреция тетрациклина осуществляется преимущественно через почки, доксициклина - через ЖКТ. T1/2 тетрациклина 8 ч, доксициклина – 15-24 ч.

Нежелательные реакции. Чаще при применении тетрациклина. Со стороны ЖКТ:

глоссит с атрофией сосочков и почернением языка, стоматит, ксеростомия, эзофагит, боли в животе, тошнота, рвота, диарея. Нарушение образования костной и зубной ткани

(замедление линейного роста костей, дисколорация зубов, дефекты эмали). При использовании тетрациклинов во 2-й половине беременности или у грудных детей могут быть изменения в молочных зубах. Если тетрациклины применялись в период формирования зубной эмали (в возрасте от 2 месяцев до 8 лет), то возможна дисколорация постоянных зубов и дефекты эмали. Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.), симптомы гепатотоксичности, нефротоксичности, фотосенсибилизация (чаще вызывает доксициклин),

синдром псевдоопухоли мозга.

Лекарственные взаимодействия. Антациды, содержащие катионы Са, Mg, Al,

препараты железа снижают биодоступность тетрациклинов за счет образования нерастворимых комплексных соединений. Карбамазепин и барбитураты снижают концентрацию доксициклина в крови. Тетрациклины снижают эффект эстрогенсодержащих

Нежелательные реакции. Хорошо переносятся. Возможны диспептические и диспепсические расстройства, гепатотоксичность (чаще при использовании эритромицина,

реже при применении спирамицина и джозамицина). Редко аллергические реакции (сыпь,

крапивница), удлинение интервала QT. Кларитромицин может изменять вкусовые ощущения.

Лекарственные взаимодействия. Макролиды (в большей степени эритромицин и кларитромицин) ингибируют метаболизм непрямых антикоагулянтов, теофиллина,

карбамазепина, циклоспорина и др. Нельзя сочетать макролиды с цизапридом в связи с опасностью развития тяжелых сердечных аритмий. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов.

Показания к применению. Инфекции дыхательных путей, особенно вызванные атипичными возбудителями (микоплазмы, хламидии, легионеллы), эрадикация H. pylori

(кларитромицин), урогенитальный хламидоз, угревая сыпь. У беременных может применяться эритромицин, спирамицин. При инфекциях челюстно-лицевой области и шеи макролиды назначаются при аллергии к -лактамам, могут служить альтернативой тетрациклину и клиндамицину при нетяжелых формах инфекций кожи. Кларитромицин и спирамицин в комбинации с метронидазолом эффективны и безопасны при одонтогенных инфекциях. При лечении периодонтита спирамицин превосходил по эффективности эритромицин и тетрациклин, особенно при сочетании с метронидазолом.

ЭРИТРОМИЦИН

Клиническое значение имеет активность в отношении грам(+) кокков, хламидий,

микоплазм, легионелл, кампилобактеров. В последние годы отмечено появление устойчивых к эритромицину пневмококка и пиогенного стрептококка. Биодоступность – от 30 до 65% и

снижается в присутствии пищи. T1/2 1,6–2,5 ч. Часто вызывает диспепсические расстройства.

КЛАРИТРОМИЦИН

Большая устойчивость в ЖКТ, более высокая биодоступность (55%), не зависящая от приема пищи. T1/2 3–7 ч. Высокая активность в отношении H. pylori.

АЗИТРОМИЦИН

Лучше действует на грам(-) флору – особенно Н. influenzae. Устойчив в кислой среде,

создает более высокие концентрации в тканях. Биодоступность 40%, мало зависит от пищи,