Клиническая фармакология для стоматологов

Резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, от которого они были выделены, но и для других людей. Борьба с резистентностью является глобальной задачей.

АМП делятся на природные (собственно антибиотики: пенициллин),

полусинтетические (модификация природных молекул: амоксициллин, цефазолин) и

синтетические (сульфаниламиды, нитрофураны). Сегодня такая систематизация утратила актуальность, так как ряд природных АМП получают путем синтеза (хлорамфеникол), а

некоторые антибиотики (фторхинолоны), являются синтетическими соединениями.

АМП подразделяются на отдельные группы и классы. Неверно рассматривать все препараты, входящие в один класс или поколение, как взаимозаменяемые. Так, среди цефалоспоринов III поколения, клинически значимой активностью в отношении синегнойной палочки обладают только цефтазидим и цефоперазон, а из фторхинолонов лучше всего на нее действует ципрофлоксацин.

На протяжении многих лет АМП классифицировались по широте спектра своей антимикробной активности. С позиций сегодняшнего дня деление на препараты широкого и узкого спектра действия является условным. При оценке спектра активности необходимо учитывать приобретенную антибиотикорезистентность. Например, тетрациклины, которые изначально были активны в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, «потеряли» значительную часть своего спектра активности из-за развития резистентности у пневмококков, стафилококков, энтеробактерий и др. Цефалоспорины III

поколения обычно рассматриваются как препараты с широким спектром активности. Однако они не действуют на метициллинорезистентные стафилококки, энтерококки, многие анаэробы, хламидии, микоплазмы.

Выделяют следующие основные механизмы резистентности бактерий к АМП (рис.

26.1):

а) изменение мишени действия антибиотиков;

б) ферментативная инактивация антибиотика;

в) активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс);

г) нарушение проницаемости микробной клетки для антибиотика;

д) формирование метаболических «шунтов».

Рис. 26.1. Механизмы резистентности к антибактериальным препаратам.

Механизмы резистентности можно наблюдать на примере различных групп антибиотиков:

а) изменение мишени действия макролидов и линкозамидов вследствие метилирования на рибосомах (этот механизм обеспечивает развитие устойчивости стрептококков);

б) выработка -лактамаз – ферменты, разрушающие -лактамные антибиотики.

При этом наиболее опасны -лактамазы расширенного спектра (БЛРС),

которые чаще наблюдаются у бактерий из рода Klebsiella и E. coli. Они способны разрушать пенициллины и цефалоспорины всех поколений;

в) транспортные системы для выведения антибиотика из микробной клетки

(эффлюкс) у P.aeruginosa обеспечивают снижение ее чувствительности к карбапенемам;

г) снижение проницаемости микробной клетки ведет к формированию устойчивости одновременно к нескольким группам антибиотиков;

д) появление у бактерий фермента дигидрофолатредуктазы, нечувствительного к ингибированию триметопримом, который входит в состав ко-тримоксазола,

препятствуют блоку синтеза фолиевой кислоты и обусловливает резистентность бактерий и к ко-тримоксазолу.

Резистентность к антибиотикам не носит универсальный характер и зависит от места возникновения инфекции (дом, стационар), типа стационара (чаще в отделении реанимации и интенсивной терапии, гнойной хирургии), предшествующего приема антибиотиков и пр.

Планирование применения антибиотиков должно опираться на глобальные данные,

региональные и локальные данные о резистентности. Например, в стационарах России S. aureus часто характеризуются высокой метициллинорезистентностью (до 40%). Также отмечено распространение полирезистентной, то есть с приобретенной устойчивостью как минимум к трем антибиотикам, P. aeruginosa.

Фармакодинамика АМП

Фармакодинамика АМП характеризует действие на микроорганизм, представляющий мишень для АМП. Это отличает АМП от других ЛС, действующих на специфические рецепторы человеческого организма. Эффект зависит от спектра и степени активности АМП в отношении того или иного вида микроорганизмов. Количественным выражением активности АМП является его минимальная подавляющая концентрация (МПК): чем она меньше, тем более активен АМП.

В последние годы трактовка фармакодинамики АМП расширилась. Она предполагает взаимоотношение между концентрациями препарата в организме и его антимикробной активностью, а также между временем поддержания концентрации препарата и его активностью, поэтому выделяют две группы антибиотиков: (1) с дозо-зависимой и (2) время-

зависимой антимикробной активностью.

Для первой группы (аминогликозиды, фторхинолоны), степень гибели бактерий прямо коррелирует с концентрацией антибиотика в сыворотке крови, поэтому целью режима дозирования является достижение максимально переносимой концентрации препарата.

Для второй группы, например, -лактамов, важным является длительное поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 4–5 раз выше МПК). Повышение концентрации не влияет на эффективность терапии. Режимы дозирования должны быть направлены на поддержание в сыворотке крови и очаге инфекции концентрации, в 4-5 раз превышающей МПК. Достаточно, чтобы она сохранялась в течение 40–60% временного интервала между введениями.

По типу действия выделяют АМП, вызывающие гибель микроорганизма -

бактерицидное фунгицидное, вирицидное действие и приостанавливающие размножение микроорганизма – бактериостатическое, фунгистатическое, виристатическое действие.

Одни и те же АМП могут обладать и «цидным», и «статическим» действием. Это определяется видом микроорганизма, концентрацией АМП и длительностью экспозиции.

Так, ванкомицин в отношении стрептококков оказывает бактериостатическое действие, а в отношении стафилококков — бактерицидное.

Тип действия имеет значение при выборе АМП в различных клинических ситуациях.

Бактерицидные АМП являются препаратами выбора при тяжелых инфекциях или у пациентов с нарушениями иммунитета: сепсис, менингит, эндокардит, тяжелые инфекции головы и шеи и др.

Фармакокинетика АМП

Из фармакокинетических характеристик АМП наиболее важными являются

способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем концентрации, достаточные для

«цидного» или «статического» действия. Поэтому антимикробная активность препарата in vitro, отображением которой является величина МПК, является только ориентиром для обеспечения клинической и микробиологической эффективности.

Для АМП, которые принимаются внутрь, важнейшее значение имеет такой параметр как биодоступность (F), т.е способность проникать в системный кровоток. Например,

предпочтение при приеме внутрь отдается амоксициллину (биодоступность 75-80%), нежели ампициллину (40%). Биодоступность не является неизменным параметром и, создавая современные лекарственные формы ее удается повысить. Например, если амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность около 75–80%, то у специальной растворимой формы (Флемоксин солютаб) она превышает 90%.

Период полувыведения (T1/2) влияет на кратность введения АМП. Учитывая, что большинство АМП выводится почками, у пациентов определяют креатинин сыворотки крови и рассчитывать его клиренс (КК) по формуле Кокрофта–Голта (Cockroft, Gault, 1976) у

взрослых, и по формуле Шварца (Schwarz,1987) у детей.

(140-возраст) х идеальная масса тела

(кг)

КК (мл/мин) =

0,8 х креатинин сыворотки крови

(мкмоль/л)

Для женщин = 0,85 х КК для мужчин

Нежелательные лекарственные реакции АМП

Основной особенностью НЛР антибиотиков является действие на нормальную микрофлору человека. В большинстве случаев изменения микрофлоры клинически не проявляются и не требуют коррекции. Однако в некоторых случаях может развиваться антибиотико-ассоциированная диарея, оральный или вагинальный кандидоз, что требует лечения, основанного, прежде всего, на клинической картине.

Следует отметить, что широко распространенное мнение о способности этих препаратов угнетать иммунитет является серьезным заблуждением. Все АМП, способные вызвать иммуносупрессию у человека, отсеиваются еще на стадии доклинических исследований. Более того, ряд антибиотиков способны стимулировать определенные звенья иммунной реакции, например, (макролиды, линкозамиды, фторхинолоны).

Аллергические реакции на антибиотики принципиально не отличаются от аллергических реакций на другие ЛС. Следует помнить о трех основных моментах:

Риск аллергии на антибиотики существенно преувеличивается. Не существует

«аллергии на все антибиотики», так как это препараты с разным химическим строением.

Аллергия может быть на препараты, входящие в определенный класс, например, -лактамы

(пенициллины, цефалоспорины и др.). Поэтому абсолютно неверным является диагноз: «Аллергия на антибиотики».

Наиболее часто аллергические реакции встречаются на -лактамы, особенно пенициллины. Важнейшим средством профилактики является: (а) сбор анамнеза; (б)

проведение кожных аллергических проб для выявления сенсибилизации; (в) проведение провокационных проб (при невозможности использовать другой антибиотик, проводятся специалистом).

Антигистаминные препараты не предотвращают развитие сенсибилизации к АМП,

поэтому их не следует назначать вместе с антибиотиками.

Таким образом, между АМП одного класса или химической группы есть определенные сходства. При их назначении следует учитывать особенности каждого АМП, а

также результаты, полученные в контролируемых клинических испытаниях.

26.1 АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

К -лактамным антибиотикам ( -лактамам), общим элементом химической структуры которых является -лактамное кольцо, относятся пенициллины, цефалоспорины,

карбапенемы и монобактамы. Наличие -лактамного кольца обусловливает одинаковый механизм действия – нарушением образование клеточной стенки бактерий и бактерицидный эффект, а также развития в некоторых случаях перекрестной аллергии. Пенициллины и цефалоспорины могут инактивироваться под действием -лактамаз, вырабатываемых рядом бактерий. Карбапенемы значительно более устойчивы к -лактамазам.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Пенициллины являются первыми АМП, разработанными на основе активных веществ, продуцируемых микроорганизмами. В настоящее время группа пенициллинов насчитывает более десятка препаратов, которые, обладая рядом общих свойств, отличаются

по происхождению, особенностям структуры, спектру активности и фармакокинетике (табл.

26.1).

Общими свойствами пенициллинов являются бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий диапазон дозировок, перекрестная аллергия между всеми пенициллинами. В некоторых случаях отмечается перекрестная аллергия на пенициллины и другие -лактамы.

Природные пенициллины

БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН (ПЕНИЦИЛЛИН)

Первый природный антибиотик, который продолжает сохранять важную роль в терапии ряда инфекций. Обладает высокой активностью в отношении ряда клинически значимых микроорганизмов (стрептококков, менингококков и др.) и низкой токсичностью.

Лекарственные взаимодействия. Синергизм при сочетании с аминогликозидами в действии на грам( ) кокки (нельзя смешивать в одном шприце или инфузионной системе вследствие физико-химической несовместимости!).

Показания к применению. Стрептококковые инфекции (тонзиллофарингит, рожа,

скарлатина, острая ревматическая лихорадка, некротизирующий фасциит), внебольничная пневмококковая пневмония, менингит у детей старше 2 лет и взрослых, бактериальный эндокардит (в сочетании с гентамицином или стрептомицином), сифилис, лептоспироз,

клещевой боррелиоз (болезнь Лайма), сибирская язва, газовая гангрена, столбняк,

актиномикоз.

ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИН

По спектру активности не отличается от пенициллина, но стабилен при приеме внутрь. Биодоступность 60%, пища существенно на нее не влияет. T1/2 1 ч. Иногда вызывает умеренные НЛР со стороны ЖКТ (дискомфорт, тошноту и др.).

Применяется при нетяжелых формах стрептококковых инфекциях кожи и мягких тканей, тонзиллофарингите. В стоматологии применяется при язвенно-некротическом гингивите, периодонтальном абсцессе, одонтогенном остеомиелите, перикороните,

целлюлите.

Пролонгированные производные пенициллина (депо-пенициллины)

К данной группе относятся бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина), с продолжительностью действия около 24 ч, бензатин бензилпенициллин,

действующий до 3-4 недель (бициллин-1) и комбинированные препараты, созданные на их основе (бициллин-3, бициллин-5). Представляют собой мелкокристаллические суспензии,

вводятся только в/м. Медленно всасываются из места введения, не создают высоких концентраций в крови. Не проникают через ГЭБ.

Нежелательные реакции. Возможны инфильтраты в месте введения. Специфичными являются сосудистые осложнения: ишемия и гангрена конечностей в случае введения в

артерию; эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену, повреждение седалищного нерва. Для профилактики сосудистых осложнений необходимо строгое соблюдение техники введения.

Применяются при сифилисе и для профилактики ревматической лихорадки.

Антистафилококковые пенициллины Представители данной группы пенициллинов устойчивы к действию пенициллиназы

(из группы -лактамаз), которую продуцируют 80-90% штаммов S. aureus.

ОКСАЦИЛЛИН

Основное клиническое значение – активность против PRSA. В остальном уступает пенициллину. Серьезной проблемой является распространение штаммов S. aureus,

устойчивых к оксациллину (метициллину*), получивших название MRSA (meticillin-resistant

S. aureus).

Биодоступность при приеме внутрь - 20-30%, которая еще больше снижается после еды. Использовать лучше парентерально. Выводится почками и с желчью. T1/2 0,5 ч.

Нежелательные реакции. См. бензилпенициллин. Иногда отмечается

гепатотоксичность (повышение активности трансаминаз печени, чаще при использовании в высоких дозах и у детей) и гематотоксичность.

Показания к применению стафилококковые инфекции (кроме вызванных MRSA). В

стоматологии применяется при стафилококковых инфекциях мягких тканей челюстно-

лицевой области и шеи, остеомиелите неодонтогенного происхождения.

Пенициллины с расширенным спектром активности

АМПИЦИЛЛИН

Спектр активности. В отличие от природных и антистафилококковых пенициллинов действует на аэробные грам(-) энтеробактерии (кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы)

и H. influenzae, однако в последнее время появилось много резистентных штаммов. По действию на стрептококки, менингококки, спирохеты, анаэробы примерно равен пенициллину. Устойчивы PRSA и большинство грам(-) возбудителей нозокомиальных инфекций.

Фармакокинетика. Биодоступность при приеме натощак 30-40%, после еды почти в 2

раза ниже. Плохо проходит через ГЭБ. Выводится с мочой и желчью, создавая в них высокие концентрации. T1/2 1 ч.

Нежелательные реакции. См. бензилпенициллин. Со стороны ЖКТ возможны боли,

тошнота, рвота, диарея. У 5-10% пациентов может развиваться “ампициллиновая” сыпь

неаллергической природы, имеющая макулопапулезный характер, не сопровождающаяся зудом и исчезающая без отмены препарата. Факторы риска развития сыпи: инфекционный мононуклеоз, цитомегалия, хронический лимфолейкоз, сопутствующий прием аллопуринола.

* Метициллин – первый антистафилококковый пенициллин. Снят с производства ввиду отсутствия преимуществ перед оксациллином, но термин MRSA сохраняется.

Показания к применению. Внебольничные инфекции нижних и верхних отделов дыхательных путей, менингит, бактериальный эндокардит (в сочетании с гентамицином или стрептомицином), сальмонеллез, инфекции желчевыводящих путей, лептоспироз.

В стоматологии применяется при невозможности приема амоксициллина внутрь.

АМОКСИЦИЛЛИН

Производное ампициллина с улучшенной фармакокинетикой (Табл. 26.2). Наиболее часто применяемый в мировой практике пероральный антибиотик. По спектру активности близок ампициллину, лучше действует на пневмококк и Helicobacter pylori.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается быстрее и в 2-2,5 раза лучше, чем ампициллин. Биодоступность (до 95%) не зависит от пищи. Создает более высокие и более стабильные концентрации в крови и бронхолегочном секрете. Активно секретируется с желудочным соком и создает в нем высокую концентрацию. В нижних отделах ЖКТ концентрации препарата низкие (не применяется при кишечных инфекциях). Экскретируется с мочой. T1/2 1-1,3 ч.

Нежелательные реакции. См. ампициллин. Диарея возникает значительно реже.

Показания к применению. См. ампициллин, эрадикация H. pylori, клещевой боррелиоз, профилактика бактериального эндокардита и сибирской язвы. В стоматологии широко применяется при одонтогенных и пародонтальных инфекциях, верхне-челюстном одонтогенном синусите.

Таблица 26.2. Сравнительная характеристика ампициллина и амоксициллина