Клиническая фармакология для стоматологов

4. Укажите иммуномодулятор из группы бактериальных вакцин:

А. полиоксидоний Б. тималин В. имудон

Г. метилурацил Д. иммуноглобулин

5. Неправильно относительно имудона:

А. повышает содержание лизоцима в слюне Б. увеличивает активность фагоцитов В. применяется для профилактики ОРИ

Г. уничтожает неприятный запах изо рта Д. тормозит окислительный метаболизм полиморфноядерных нейтрофилов

Глава 25 Препараты, влияющие на гемостаз.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз, представлены препаратами, которые препятствуют образованию тромба или воздействуют на уже сформировавшийся тромб, и

препаратами, ускоряющими коагуляцию (антигеморрагические ЛС).

Гемостаз представляет физиологический процесс, который осуществляется в четыре

этапа:

локальная вазоконстрикция;

адгезия и агрегация тромбоцитов с образованием тромбоцитарного ("белого")

тромба;

активация свертывающей системы крови с формированием фибрина и образованием "красного" тромба;

фибринолиз (тромболизис).

Существует физиологическое равновесие свертывающей и антисвертывающей системы крови. При наличии факторов риска создаются условия для патологического тромбообразования, тромбоэмболий (табл. 25.1) и возникновения кровотечений и кровоточивости (табл. 25.2).

Таблица 25.1. Факторы риска тромбообразования и тромбоэмболий

Кровотечения могут развиваться на фоне лекарственной терапии или патологических процессов, на уровне тромбоцитов, сосудистой стенки или факторов свертывания, травм,

операций, экстракции зуба, а также заболеваний, сопровождающихся эрозией или разрывом сосудистой стенки.

Таблица 25.2. Факторы риска кровотечений и кровоточивости

тромбоцитопения;

Тромбоциты

нарушения агрегации тромбоцитов, в том числе вызванные ЛС

Сосудистая стенка повышение проницаемости

врожденный дефицит факторов свертывания крови (гемофилия и

Система

др.);

коагуляции

терапия антикоагулянтами Тромбоцитопения (нормальный уровень тромбоцитов 150000–400000 в мкл-1) -

снижении количества тромбоцитов 150000 в мкл-1, может наблюдаться при лучевой терапии, заболеваниях соединительной ткани, лейкозе, как побочное действие гепарина. При снижении количества тромбоцитов 50000 в мкл-1 перед проведением стоматологических операций необходимо проведение трансфузии тромбоцитов. Тромбоцитопения при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (болезнь Верльгофа) требует назначения глюкокортикоидов. Агрегация тромбоцитов нарушается при применении антиагрегантов,

НПВС, вальпроата натрия и ряда других ЛС.

Повышение проницаемости сосудистой стенки отмечается при дефиците витамина С,

длительной глюкокортикоидной терапии. В этих случаях наложение швов обеспечивает достаточный гемостаз при кровотечениях, сопровождающих стоматологические процедуры.

Дефицит факторов свертывания наблюдается при врожденных заболеваниях

(гемофилия – дефицит VIII фактора; врожденный дефицит IX фактора, фактора Виллебранда) или при передозировке гепарина или непрямых антикоагулянтов. В этом случае наиболее надежным методом лечения является введение факторов свертывания.

25.1 Антикоагулянты, фибринолитики, антитромбоцитарные средства

Антикоагулянты – это ЛС которые тормозят биологическую активность основных плазменных факторов свертывающей системы или их синтез.

Классификация

Все антикоагулянты подразделяются на две основные группы:

Прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин (надропарин, эноксапарин и др.)

Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.)

Показания к применению в стоматологии:

профилактика и лечение тромбозов лицевых вен и кавернозного синуса;

профилактика тромбообразований и тромбоэмболий при наличии у пациента факторов риска;

неотложные состояния – острый коронарный синдром, тромбоэмболия легочной артерии и периферических вен.

Прямые антикоагулянты

В эту группу входят нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Гепарин представляет собой природное соединение из класса мукополисахаридов и находится в тучных клетках. Молекулярная масса природного гепарина колеблется от 4 000 до 40 000..Путем фракционирования из природного НФГ получают НМГ, которые имеют молекулярную массу около 5000. Их представителями являются эноксапарин, дальтепарин, надропарин и другие препараты.

НМГ имеют следующие преимущества перед НФГ:

более предсказуемый антикоагуляционный эффект;

более высокая биодоступность при подкожном введении;

более продолжительное действие и меньшая кратность введения;

возможность применения без лабораторного контроля;

геморрагические осложнения и тромбоцитопения наблюдаются значительно реже;

удобнее для применения, так как выпускаются в шприцах в фиксированных дозах.

НМГ постепенно вытесняют НФГ, так как их более высокая стоимость компенсируется лучшей переносимостью, простотой применения и отсутствием необходимости в лабораторном контроле.

Механизм действия

В основе действия НФГ лежит способность активировать антитромбин III, который ингибирует плазменные факторы свертывания такие как тромбин (фактор II), IXa фактор, Xа

фактор и др. Антитромбин III в присутствии гепарина активируется более чем в 1000 раз, что вызывает гипокоагуляцию. НМГ связываются только с Ха фактором и практически не ингибируют свертывание крови на уровне тромбина (рис. 4).

Основной клинический эффект: антикоагуляционный.

Фармакокинетика

Абсорбция. Все виды гепарина вводятся внутривенно или подкожно, т.к. при приеме внутрь гепарин разрушается. Из-за непредсказуемости фармакокинетики и, следовательно,

эффекта, гепарины категорически нельзя вводить внутримышечно. Местное применение в виде кремов, гелей умеренно эффективно только при поражении поверхностных вен.

Биодоступность. При подкожном введении биодоступность НФГ составляет 20%,

НМГ - 80%. При внутривенном введении эффект наступает немедленно. Максимальное действие развивается через 5-10 мин и продолжается до 4 ч. Т1/2 НФГ составляет 1-5 ч и зависит от дозы. НМГ имеют Т1/2 – 3-4 ч, у пациентов пожилого возраста и при почечной недостаточности возрастает до 6-7 ч.

Распределение в организме. Гепарины не проходят через плацентарный барьер и не выделяются с грудным молоком.

Метаболизм и элиминация. Гепарины метаболизируются под действием гепариназы,

выводятся почками. При подкожном введении кратность введения НФГ 2 раза в сутки. НМГ элиминируются медленнее, поэтому возможно их введение один раз в сутки.

Лабораторный контроль эффективности и безопасности гепарина

При применении НФГ в лечебных дозах для контроля уровня гипокоагуляции основным тестом является активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое

время АЧТВ (АПТВ). Увеличение АЧТВ в 2,0-2,5 раза соответствует терапевтической гипокоагуляции. Увеличение АЧТВ > 3,0–3,5 раза чревато опасностью развития кровотечения. При внутривенной инфузии лечебных доз определение АЧТВ осуществляется каждые 4-6 ч, а при подкожном введении – через 6 ч после инъекции. При опасности развития кровотечения (увеличение АЧТВ >3,0–3,5 раза) введения гепарина приостанавливается, доза снижается. При развитии кровотечения используется антагонист протамина сульфат.

Устаревшим методом контроля является определение времени свертывания крови.

Также не оправдано выполнение, так называемой, коагулограммы, особенно у пациентов, не имеющих заболеваний свертывающей системы крови.

Назначение профилактических доз НФГ, любых доз НМГ не требует контроля АЧТВ.

Нежелательные реакции

Кровоточивость и кровотечения (табл. 25.3) разной степени тяжести (гематомы в местах инъекций, кровотечения из пептических язв, почек, в суставы, из операционной раны,

из лунки после экстракции зуба) могут наблюдаться у 5-10% пациентов применяющих НФГ и в 2–3 раза реже на фоне применения НМГ.

Факторы риска кровотечений при назначении прямых антикоагулянтов:

- свежий хирургический разрез;

- травма;

- экстракция зуба;

- тромбоцитопения;

- злоупотребление алкоголем (риск увеличивается в 7 раз);

- возраст 60 лет (риск увеличивается в 3 раза);

- уровень мочевины 8,3 ммоль/л (риск увеличивается в 1,5 раза);

- женщины (риск увеличивается в 2 раза)

Тромбоцитопения ( 150 000 в мкл-1):

а) обратимая (транзиторная, ранняя), характеризуется образованием тромбоцитарных агрегатов в первые 3-5 суток лечения и не нуждается в коррекции;

б) необратимая (иммунная, поздняя) может наблюдаться на 5-10 дни терапии в в синдрома "белого тромба" (в 0,2% случаев) и даже ДВС. Синдром "белого тромба"

представляет локализованную агрегацию тромбоцитов на фоне системной тромбоцитопении и сопровождается ишемией, инфарктом, гангреной с летальностью до 25%. Ограничение продолжительности курса гепаринотерапии позволяет снизить риск развития тромбоцитопении. Лечение заключается в отмене гепарина и применении прямых ингибиторов тромбина (гирудин, аргатробан).

Аллергические и анафилактические реакции.

Кожа: образование болезненных узелков в местах подкожного введения; при длительном применении НФГ дизостия (жжение, зуд) в области подошв, обратимая гнездная алопеция.

Костно-мышечная система: остеопороз.

Иммунная система: снижение уровня Т и В-лимфоцитов.

Синдром отмены («реактивация»): тромбообразование после отмены гепарина у больных с нестабильной стенокардией.

Лекарственные взаимодействия

Гипокоагуляционный эффект гепарина возрастает при сочетании с декстранами,

алкалоидами спорыньи, АСК, НПВС, дипиридамолом.

Ослабление эффекта гепарина возможно в результате инактивации при введении в

одном шприце с глюкозой, аминогликозидами и эритромицином.

Клинические особенности применения

НФГ назначается пациентам в условиях стационара. В целях профилактики тромбозов и тромбоэмболий применяется 10000-15000 МЕ/сутки в 2-3 приема подкожно или в 4-6

введений внутривенно струйно. Подкожное введение проводится через тонкую короткую иглу перпендикулярно в кожную складку в подвздошной и подключичной области.

Лечебные дозы составляют от 20000-60000 МЕ/сутки. Их вводят внутривенной инфузией, болюсно (4-6 раз в сутки) или подкожно. Инфузия начинается со струйного введения 5000 МЕ, в дальнейшем - 30 МЕ/кг/ч. При использовании лечебных доз предпочтительнее инфузия препарата, так как при болюсном введении возможны перепады гипо- и гиперкоагуляции.

Продолжительность курса обычно 5-7 дней. При необходимости более длительного снижения свертываемости крови за 2-3 дня до отмены гепарина назначают непрямой антикоагулянт, чаще всего варфарин. В целях избежания синдрома "рикошета" высокие дозы НФГ снижают постепенно.

Для профилактики тромбоэмболий в послеоперационном периоде пациентам группы риска НФГ и НМГ вводят за 2 ч до (!) операции и прекращают по окончании постельного режима. Введение низких доз гепарина до операции обусловлено тем, что тромбообразование в глубоких венах начинается во время операции.

Противопоказания к назначению прямых антикоагулянтов:

Абсолютные

- ранний послеоперационный период (при операциях на головном мозге, глазах,

предстательной железе);

- эндокардит;

- повреждения головного и спинного мозга;

- местная и спинномозговая анестезии;

- тяжелая почечная и печеночная недостаточность;

- неконтролируемая артериальная гипертензия;

- геморрагический инсульт.

Относительные

- язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки

Тактика ведения стоматологических пациентов, получающих препараты

гепарина

При необходимости, срочная стоматологическая процедура выполняется при

минимальной выраженности гипокоагуляции - через 4-6 ч после внутривенного введения

одной дозы гепарина. Если инфузия гепарина продолжается, рекомендуется введение протамина сульфата внутривенно из расчета 1 мг на 100 МЕ гепарина. Проводится контроль АЧТВ. При развитии кровотечения достаточно проведения местного гемостаза.

Препараты

Гепарин выпускается в виде натриевой и кальциевой соли. Флаконы по 5 мл содержат

5000 или 25000 МЕ в 1 мл.

Эноксапарин (клексан, ловенокс)

При умеренном риске развития тромбозов вводится в дозе 20 мг (2500 ЕД), при высоком - 40 мг, коронарном синдроме – 80 мг. Выпускается в шприцах по 20-100 мг (0,2-1

мл).

Надропарин (фраксипарин)

Для профилактики послеоперационных тромбозов вводится по 0,2-0,4 мл до операции и 0,3-0,6 мл в послеоперационном периоде в соответствии с массой пациента (50-95 кг). Для лечения венозных тромбозов дозы 0,5-1,0 мл вводятся 2 раза в сутки (при массе пациента 55-

90 кг). Выпускается в виде одноразового шприца – ампулы, содержит дозу 0,3-1 мл (2850-

9500 анти Ха).

Непрямые антикоагулянты

В группу непрямых антикоагулянтов входят производные кумарина (варфарин и др.) и производные индандиона (фениндион и др.). В настоящее время основным препаратом является варфарин, так как он реже вызывает аллергические реакции и дает более предсказуемый антикоагуляционный эффект. В отличие от гепарина непрямые антикоагулянты не оказывают эффекта в условиях in vitro, это определяет название

непрямые Все препараты используются внутрь.

Механизм действия

Непрямые антикоагулянты ингибируют цикл преобразований витамина К,

участвующего в синтезе различных факторов свертывания крови (II, YII, IX, X и др.),

поэтому их также называют антагонисты витамина К.

Основной клинический эффект: антикоагуляционный.

Фармакокинетика

Варфарин всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме создается через 12-36 ч. Эффект развивается постепенно через 8-12 ч после введения и сохраняется в течение 2-5 дней после отмены препарата. Варфарин на 97-99% связывается с

белками плазмы и легко вытесняется из этого соединения другими ЛС. Метаболизм осуществляется в печени.

Лабораторный контроль эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов Для контроля эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов ранее

применяли протромбиновое время (ПВ), которое измеряется в секундах; протромбиновый индекс (ПИ), который измеряется в % и в норме составляет 80-110%. В настоящее время стандартным методом контроля является международное нормализованное отношение

(МНО), которое в норме составляет 0,7-1,1. Определения других параметров

свертывающей системы не требуется.

Исследования проводятся до назначения препарата, на 3 день приема, затем через день в течение недели и, в дальнейшем, один раз в месяц при стабильности показателей.

Критерий эффективности (терапевтическая гипокоагуляция): увеличение МНО в 2-2,5

раза. При проведении стоматологических манипуляций опасность кровотечений возникает при МНО 3.

Нежелательные реакции

Полость рта: кровотечения из десен, кровоизлияния на твердом небе и слизистой,

стоматит, боль, воспаление слюнных желез, экхимозы на слизистой.

Кровотечения и кровоточивость: носовые кровотечения, гематурия, меноррагии,

внутричерепные кровоизлияния. При гипокоагуляции, превышающей терапевтическую,

необходимо отменить препарат, ввести активный витамин К1 – фитоменадион в дозе 10-50

мг внутривенно. При развитии кровотечений наряду с введением препаратов витамина К необходимо ввести свжезамороженную плазму, криоглобулин или другой концентрат факторов свертывания.

Гематологические эффекты: «рикошетные» тромбозы, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: отек Квинке (наиболее характерно для производных индандиона).

Кожа: пятнистые и везикулярные поражения кожи, некроз кожи в области лица,

ушных раковин.

Особые реакции: синдром «пурпурных пальцев» в виде багровой эритемы ступней и больших пальцев.

Тератогенное действие.

Лекарственные взаимодействия

Особенностью непрямых антикоагулянтов является большая зависимость их эффекта от многих факторов: пол, диета, сопутствующие заболевания и сопутствующая

лекарственная терапия. Более 250 ЛС, включая растительные (зверобой, гингко билоба и др.)

могут с ними взаимодействовать.

Усиление эффекта непрямых антикоагулянтов наблюдается на фоне применения ингибиторов микросомальных ферментов печени (ко-тримоксазол, метронидазол, и др.); ЛС,

вытесняющих антикоагулянты из связи с белками (салицилаты и др.); подавляющих микрофлору кишечника (антибиотики); ЛС, снижающих всасывание витамина К в кишечнике (цитостатики); анаболических гормонов; алкоголя; антиагрегантов и даже клюквенного сока.

Снижению эффекта способствуют индукторы микросомальных ферментов печени

(барбитураты, рифампицин и др.); активированный уголь, антациды (нарушение абсорбции);

диуретики (особенно у больных с сердечной недостаточностью); оральные контрацептивы.

Сами непрямые антикоагулянты могут усиливать эффект гипогликемических ЛС,

карбамазепина и ослаблять действие оральных контрацептивов.

Эффект непрямых антикоагулянтов усиливается при гипоальбуминемии, дефиците витамина К, алкоголизме, заболеваниях печени.

Контроль МНО является мерой профилактики кровотечений при неустановленных лекарственных взаимодействиях варфарина, в том числе и с фитопрепаратами.

Непрямые антикоагулянты назначают при как при развившихся тромбозах, с целью ограничения их дальнейшего роста, так и с профилактической целью. Профилактика тромбозов проводится при наличии искусственных клапанов сердца, у пациентов с мерцательной аритмией и наличием в анамнезе ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки, и др. Часто непрямые антикоагулянты назначаются на 2-3 день гепаринотерапии и в течение 2-3 дней применяются одновременно, при этом доза гепарина постепенно снижается до его отмены. Непрямые антикоагулянты пациенты могут принимать в течение всей жизни.

В стоматологии непрямые антикоагулянты не применяются, однако врачу-

стоматологу необходимо принимать во внимание возможность их использования пациентом.

Тактика ведения стоматологических пациентов, получающих непрямые

антикоагулянты

У пациентов, принимающих непрямые антикоагулянты, повышается риск развития кровотечений при выполнении стоматологических процедур, сопровождающихся кровоточивостью. Следует учитывать, что парацетамол, который часто применяется как аналгетик при зубной боли, может удлинять МНО до 4 и более, в зависимости от принятой дозы.