Глава 7. Терапия антидепрессантами 279

5. Ayd FJ Jr. Drug-induced depression — fact or fal­lacy. NY J Med 1958; 58: 354-356.

6. Faucett RL, Litin EM, Achor RW Neuro-pharma-cologic action of rauwolfia compounds and its psychodynamic implications. Arch Neurol Psychi-atr 1957; 77: 513-518.

7. Jensen K. Depression in patients treated with re-serpine for arterial hypertension. Acta Psychiatr Neurol Scand 1959; 34: 195-204.

8. Lemieux G, Davignon A, Genest J. Depressive states during rauwolfia therapy for arterial hyper­tension. Can Med Assoc J 1956; 74: 522-526.

9. Dollerey CT, Harington M. Methyldopa in hyper­tension: clinical and pharmacological studies. Lancet 1962; i: 759-763.

10. Smirk H. Hypotensive action of methyildopa. Br Med J 1963; 7:146-155.

11. Sourkes TW. The action of α-methyldopa in the brain. Br Med Bull 1965; 21: 66-69.

12. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evi­dence. Am J Psychiatry 1965; 122: 509-522.

13. Bunney WE Jr, Davis JM. Norepinephrine in de­pressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13(6): 483-494.

14. Coppen A, Prange AJ, Hill C, Whybrow PC, Nogu-era R. Abnormalities of indolamines in affective disorders. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:474-478.

15. Lapin IP, Oxenkrug GF. Intensification of the cen­tral serotonergic processes as a possible determi-

nant of the thymoleptic effect. Lancet 1969; 1: 132-136.

16. Everett GM. The dopa response potentiation test and its use in screening for antidepressant drugs. In: Garattini S, Dukes MNG, eds. Antidepressant drugs. Amsterdam: Excerpta Medica, 1967.

17. Sulser F, Bickel MH, Brodie BB. The action of des-methylimipramine in counteracting sedation and cholinergic effects of reserpine-like drugs. J Phar-macol Exp Ther 1964; 144: 321-330.

18. Sulser F, Owens ML, Dingell JV. In vivo modifica­tion of biochemical effects of reserpine by desi-pramine in the hypothala-mus of the rat [Ab­stract]. Pharmacologist 1967; 9: 213.

19. Seligman ME, Maier SF. Failure to escape traumat­ic shock. J Exp Psychol 1967; 74:1-9.

20. Overmier JB, Seligman МЕР. Effects of inescapa­ble shock upon subsequent escape and avoidance learning. J Comp Physiol Psychol 1967; 63: 23-33.

21. Seligman ME. Learned helplessness. Ann Rev Med 1972; 23:407-412.

22. Porsolt RD, Anton G, Blavet N, et al. Behavioral despair in rats. A new model sensitive to antide­pressant treatments. Eur J Pharmacol 1979; 47: 379-391.

23. Porsolt RD. Behavioral despair. In: Enna SJ, Ma-lik JB, Richelson E, eds. Antidepressants: neuro-chemical, behavioral, and clinical perspectives. New York: Raven Press, 1981.

Механизм действия

В течение последнего десятилетия процесс раз­работки новых психотропных лекарственных препаратов не зависит от случайный открытий. В настоящее время он предполагает активный выбор интересуемого молекулярного комплек­са в ЦНС с последующей разработкой нового вещества, которое стереоспецифически взаимо­действует только с этим комплексом-мишенью [1]. Выбор мишени в этом процессе последова­тельной разработки лекарства основан на име­ющемся знании или гипотетическом предполо­жении о патофизиологическом механизме раз-

вития определенных расстройств. Примерами этих специфических механизмов являются:

• Активный захват нейронами нейротранс-миттеров.

• Различные подтипы рецепторов, соответ­ствующие определенным нейтрансмиттерам.

• Структурные единицы ионных канальцев.

Для стереоспецифического воздействия на один из этих механизмов разрабатывается но­вый молекулярный комплекс. Одновременно структура этого молекулярного комплекса пе-

280 Принципы и практика психофармакотерапии

ределывается таким образом, чтобы он не мог взаимодействовать с другими рецепторами, действие которых связано с нежелательными эффектами (например, холинергические рецеп­торы). После этого потенциальное лекарствен­ной вещество проходит клинические испыта­ния, результаты которых являются основанием для последующей регистрации. Такая схема раз­работки новых лекарств стала возможной в пси­хиатрии благодаря накопленным знаниям о центральных и периферических механизмах действия уже существующих психотропных препаратов.

Для того чтобы проиллюстрировать выше­сказанное, мы помещаем в табл. 7.2 список ле­карств, которые необходимы для воспроизведе­ния того действия, котрое оказывает третичный амин ТЦА — амитриптилин. Дело в том, что при назначении амитриптилина больной наряду с ожидаемым антидепрессивным эффектом ис­пытывает большое количество нежелательных побочных действий.

Таблица 7.2.

Спектр фармакологического действия трициклического антидепрессанта амитриптилина (с примерами препаратов с аналогичным избирательным действием)

При некоторых обстоятельствах лекарство, оказывающее действие на несколько мишеней одновременно, может быть предпочтительней для получения желаемых результатов, таких как более широкое терапевтическое действие (напри­мер, широкий спектр действия при таких гетеро­генных состояниях, как депрессивное расстрой­ство), большая потенция, более быстрое достиже­ние желаемого эффекта, лучшая переносимость.

При разработке новых лекарственных пре­паратов существует четыре основные цели:

• Расширение терапевтического индекса пре­парата.

• Повышение переносимости.

• Сохранение или улучшение их эффектив­ности.

• Сокращение возможного количества фарма-кодинамических и фармакокинетических ле­карственных взаимодействий.

Новые препараты, в свою очередь, являются инструментом для дальнейшего совершенство­вания наших знаний о тех патофизиологиче­ских механизмах, которые лежат в основе до­стижения перечисленных целей. Так, наши представления о биологических механизмах аффективных расстройств сформировались на основе результатов клинических испытаний лекарств и вызванных этими препаратами из­менений поведения животных в лабораторных условиях [2]. Существующие сегодня теории можно разделить на следующие категории:

• Нейромедиатор—рецептор.

• Мембрана и катион.

• Нейрофизиологические.

• Биологические ритмы.

• Нейроэндокринные.

• Иммунологические.

• Генетические.

Мы хотели бы подчеркнуть, что эти теории нельзя назвать взаимоисключающими. Так, ге­нетически обусловленный дефект клеточной мембраны может вызвать нарушение регуляции взаимодействия нейромедиатора с рецептором. Это в свою очередь может влиять на систему вторичных мессенджеров в необходимых нам нейронах, что влечет за собой изменение био-