508 Принципы и практика психофармакотерапии

• Ранние признаки — атаксия, дизартрия, не­достаточность координации [23].

• Умеренные признаки — обычно возникают при концентрации препарата в крови в диа­пазоне 1,5-2,0 мэкв/л и характеризуются вя­лостью, тошнотой, нечленораздельностью речи и крупноразмашистым тремором.

• Средней степени выраженности — обычно возникают при концентрации препарата в крови в диапазоне 2,0-2,5 мэкв/л и чаще все­го характеризуются выраженным тремором и другими расстройствами со стороны ЦНС, изменением ясности сознания вплоть до де-лирия, выраженной атаксией.

• Тяжелая выраженность — проявляется при уровне концентрации 2,5-3,0 мэкв/л и чаще всего характеризуются тяжелыми расстрой­ствами сознания, спонтанными приступами тонического сокращения разгибателей конеч­ностей, хореоатетозом, судорогами, комой и летальным исходом.

На ЭЭГ при этом наблюдается диффузное изменение медленных волн. Наиболее тяже­лые состояния отравления возникают при ост­рой передозировке препарата, при которой так­же наблюдаются и другие осложнения, такие как отек легких, пневмонии и сердечная арит­мия.

Лечение острой передозировки препа­рата предполагает немедленную отмену лития и различные способы поддержива­ющей терапии, поскольку антидоты лития неизвестны. Первоначальные мероприятия, рекомендуемые Ayd (1988), включают:

• Лабораторные исследования концентрации лития, креатинина, электролитов и осмотич-ности плазмы крови.

• Промывание желудка.

• Мониторинг поступления и выведения жид­кости.

• Получение сведений о количестве и време­ни приема лития.

• Оценка неврологического и психического ста­туса и обычная ЭЭГ [24].

При нормальной почечной функции все, что может требоваться, — это осторожное вы­жидание, тщательное наблюдение за клиничес-

ким статусом и периодическое определение концентрации лития в крови.

Целью должно являться выведение лития из системы кровообращения и восстановление электролитного баланса. Целесообразно при­менение рвотных средств, промывания желуд­ка. Форсирование диуреза, перитонеальный диализ и гемодиализ применяются только при состояниях средней и тяжелой степени выра­женности (при уровне концентрации лития в крови превышающем 2,5 мэкв/л). В большинстве случаев отравления, даже при тяжелых состоя­ниях, прогноз благоприятный. Однако суще­ствует вероятность возникновения в незначи­тельном проценте случаев необратимых измене­ний нервной системы и почек. Смертельный исход является результатом возникновения цир-куляторной или респираторной недостаточности.

Лекарственное взаимодействие

Существует несколько существенных вариан­тов лекарственного взаимодействия с литием, включая:

• Многие нестероидные противовоспалитель­ные средства (индометацин, фенилбутазон, сулиндак, напроксен, диклофенак, ибупро-фен) могут повышать уровень концентрации лития.

• Диуретики — тиазиды могут повышать уро­вень концентрации лития.

• Индапамид — нетиазидный сульфонамидный диуретик может повышать уровень концент­рации лития.

• Определенные антибиотики (например, тет-рациклины для перорального приема) могут снижать клиренс лития через почки, приво­дя к увеличению его концентрации в крови и возможной интоксикации [25, 26].

• Другие препараты, такие как верапамил, ко­феин, теофилин, аминофилин, усиливая вы­ведение лития из организма, вызывают сни­жение уровня его концентрации в крови ниже терапевтического порога [14].

Анальгетики, такие как аспирин или ацета-минофен, и диуретик фуросемид являются сред­ствами выбора, так как они не влияют на про­цесс реабсорбции лития.

Глава 10. Применение стабилизаторов настроения 509

Периодически публикуются данные о ней-ротоксических реакциях на литий как в виде монотерапии, так и в комбинации с антипси­хотическими средствами, шрбамазептом, ве-рапамилом или метилдопой. Эти реакции чаще возникают у больных пожилого возраста (табл. 10.15). В то время как такие комбинации лекарственных средств часто бывают необхо­димы и обычно хорошо переносятся больны­ми, здравый клинический смысл предполагает назначение только минимально терапевтически эффективных дозировок этих препаратов.

Проблема повышенного риска нейротокси-ческих реакций при сочетании лития с анти­психотическими препаратами интенсивно об­суждается со времени опубликования сообще­ния Cohen и Cohen [27-30]. Возможные объяс­нения этому предполагают:

• Использование больших дозировок высокопо­тенцированных антипсихотических средств.

• Токсические уровни концентрации лития в крови.

• Появление дополнительного или синергичес-кого эффекта при использовании такой ком­бинации, что и повышает риск проявления нейротоксичности.

Таблица 10.15.

Литий. Нейротоксичность

Мозжечковые симптомы являются наиболее типичными неврологическими последствиями (включая тремор, сонливость, растерянность, дезориентировку, не­произвольные мышечные сокращения, атаксию, эк­страпирамидную симптоматику и судорожные при­ступы)

К факторам риска относятся: Повышенная температура Состояния после операционных вмешательств Почечная недостаточность Ограничение поступления пищи и соли в организм Пожилой возраст Острая передозировка

Предрасполагающие сопутствующие медикаментозные назначения: Нейролептики Карбамазепин

Блокаторы кальциевых канальцев Мочегонные средства Метилдопа

Нейротоксичность может тесно соотносится с уровнем концентрации лития в спиномозговой жидкости

• Диагностическая ошибка при распознавании нейролептического злокачественного синд­рома.

Такая комбинация лекарственных средств используется часто и является достаточно бе­зопасной, однако наилучшей тактикой будет назначение минимально эффективных дозиро­вок как нейролептиков, так и лития.

ДИВАЛПРОЭКС

Наиболее тяжелые осложнения терапии дивал-проэксом относятся к его влиянию на функцию печени, а описанные случаи смерти связаны с развитием печеночной недостаточности. Чаще всего это отмечалось у больных моложе 10 лет (большинство из них не достигало и 2-летнего возраста), которым назначалась комбинация из двух противосудорожных препаратов для купи­рования судорожного синдрома [31]. Последние исследования указывают на то, что такие ослож­нения возникают с частотой 1 на 40 000 боль­ных [32]. Мы не знаем ни одного сообщения о развитии печеночной недостаточности у взрос­лого на фоне монотерапии дивалпроэксом. После определения исходного уровня функции печени необходимо повторное его исследова­ние спустя несколько недель после начала ле­чения, а затем каждые 3-6 месяцев. Конечно, ценность этих сведений достаточно спорна, и, пожалуй, более важно, чтобы больной знал и умел распознавать ранние признаки развития печеночной недостаточности. К ним относятся:

• Снижение аппетита.

• Желудочно-кишечные расстройства (тошно­та, рвота боли в животе), отечность (в первую очередь под глазами).

• Общее недомогание или сонливость.

• Легкость формирования синяков.

К наиболее типичным побочным явлениям, испытываемым больными, относятся тремор, тошнота и прибавка в весе (табл. 10.16-10.18). Тремор достаточно слабый, аналогичный тому, который возникает при терапии литием. Желу­дочно-кишечные признаки могут быть сведены к минимуму (или вообще не возникают) при применении новой формы выпуска препарата —

510 Принципы и практика психофармакотерапии

Таблица 10.16.

Осложнения при терапии антиконвульсантами