- •Токсикологическая химия
- •1. Основы токсикологической химии. Организация и основы судебно-медицинской экспертизы в Российской Федерации
- •2. Биохимическая токсикология
- •2.1. Токсикокинетика чужеродных соединений. Общие закономерности распределения веществ в организме
- •2.2. Метаболизм чужеродных соединений.
- •3. Выделение чужеродных соединений.
- •3. Группа веществ, изолируемых минерализацией («металлические яды»
- •3.1. Общая характеристика группы
- •3.2. Токсидинамика и токсикокинетика металлических ядов
- •3.3.Методы минерализации
- •3.3.1.Методы мокрой минерализации
- •Метод минерализации смесью концентрированных серной, азотной кислот и воды (1:1:1)
- •3.4. Дробный метод анализа «металлических ядов»
- •3.4.1.Маскировка ионов в дробном анализе
- •3.4.2.Применение органических реагентов в дробном анализе "металлических ядов"
- •3.4.3.Применение диэтилдитиокарбаминовой кислоты и её солей
- •3.4.4.Применение дитизона
- •3.6.1.Свинец
- •3.6.2.Барий
- •3.6.3.Марганец
- •3.6.4.Хром
- •3.6.5.Серебро
- •3.6.6.Цинк
- •3.6.7.Медь
- •3.6.10.Ртуть
- •1. Сборка прибора и вытеснение из него воздуха водородом
- •2. Проверка прибора и реактивов на отсутствие мышьяка
- •Современные методы анализа металлов, используеме в аналитической и токсикологической химии (краткий обзор)
- •Группа веществ, изолируемых дистилляцией («летучие яды»)
- •4.1. Общая характеристика группы
- •4.2. Современные методы изолирования «летучих ядов»
- •4.3. Токсикологическое значение некоторых летучих ядов
- •4.3.1.Синильная кислота (цианистый водород, нитрил муравьиной кислоты)
- •4.3.2. Алкилгалогениды
- •4.4.Спирты
- •4.4.2. Химические свойства спиртов. Методы анализа в судебно-химической экспертизе отравлений и экспертизе алкогольного опьянения
- •5. Группа веществ, изолируемых из биологического материала экстракцией и сорбцией (лекарственные и наркотические вещества)
- •5.1.Общая характеристика группы. Номенклатура и классификация веществ
- •5.2. Методы изолирования веществ и их теоретические основы
- •5.2.1.Общие и частные методы изолирования
- •5.3. Аналитический скрининг лекарственных веществ, имеющих токсикологическое значение
- •5.4.1. Барбитураты и методы их исследования
- •1. Коматозное состояние и другие неврологические расстройства (оглушённость, сон, отсутствие рефлексов).
- •5.4.2. Кислота салициловая
- •5.4.3. Антипирин
- •5.4.4. Амидопирин
- •5.4.5. Кофеин
- •5.4.6. Теобромин
- •5.4.7. Теофиллин
- •5.5. Алкалоиды
- •5.5.1. Атропин
- •5.5.2. Скополамин
- •5.5.3. Кокаин
- •5.5.4. Новокаин
- •5.5.5. Дикаин
- •5.5.6. Платифиллин
- •5.5.7. Хинин
- •5.5.8. Резерпин
- •5.5.9. Стрихнин
- •Алкалоиды, производные изохинолина
- •5.5.10.Морфин
- •5.5.11. Кодеин
- •5.5.12. Этилморфин
- •5.5.13. Апоморфин
- •5.5.14. Промедол
- •5.5.15. Папаверин
- •5.5.17. Наркотин
- •5.5.18. Кониин
- •5.5.19. Ареколин
- •5.5.20. Никотин
- •5.5.21. Анабазин
- •5.5.22. Вератрин
- •5.5.23. Эфедрин
- •5.5.24. Производные фенотиазина
- •5.5.25. Производные 1.4-бензодиазепина
- •I этап Гидролиз 1,4-бенз-диазепина
- •II этап Гидролизат
- •III этап Экстракция 1,4-бенздиазепинов из гидролизата
- •IV этап
- •5.6. Аналитическая диагностика острых отравлений, наркотического опьянения. Анализ отдельных групп наркотических средств
- •5.6.1. Понятие о веществах, вызывающих одурманивание
- •5.6.2. Классификация наркотических и одурманивающих веществ
- •5.6.3. Особенности химико-токсикологического анализа на содержание одурманивающих средств
- •5.6.4. Требования, предъявляемые к работе лабораторий, занимающихся анализом наркотических и других одурманивающих веществ
- •5.6.5. Особенности интерпретации результатов при анализе биологических объектов на содержание веществ, вызывающих одурманивание
- •5.6.6. Правила отбора проб на обнаружение наркотических средств, психотропных и других токсических веществ
- •5.6.8. Характеристика биологических объектов. Пробоподготовка
- •5.6.9. Особенности исследования мочи на присутствие наркотиков
- •5.6.10. Экстракция как метод изолирования наркотических и одурманивающих средств. Основные понятия экстракции
- •5.7. Ненаправленный анализ наркотических и одурманивающих веществ
- •5.8. Химико-токсикологический анализ отдельных групп наркотических и одурманивающих веществ (направленный анализ)
- •5.8.1. Производные барбитуровой кислоты
- •5.8.2.Алкалоиды группы опия
- •5.8.3. Производные 1,4-бензодиазепина
- •5.8.4. Производные фенотиазина
- •5.8.5. Каннабиноиды
- •5.8.6. Кокаин
- •5.8.7. Амитриптилин
- •5.8.8. Димедрол (дифенгидрамин)
- •5.8.9. Промедол
- •5.8.10. Эфедрин, эфедрон
- •6. Группа веществ, изолируемых экстракцией и сорбцией. Пестициды
- •6.1. Пестициды как химические загрязнители
- •7. «Химико - токсикологический анализ веществ, изолируемых из объекта настаиванием с водой, с последующим диализом а также требующих или нетребующих особых методов изолирования»
2.2. Метаболизм чужеродных соединений.
Метаболизм (биотрансформация) – это превращение чужеродных соединений в живом организме. Метаболизм направлен на введение в молекулу чужеродного соединения группировок, увеличивающих полярность (гидрофильность или водорастворимость молекул) для ускорения их выведения почками и уменьшения токсичности. Иногда в результате метаболизма образуются более токсичные веществ – так называемый «летальный синтез».
Метаболические превращения чужеродных веществ можно разделить на превращения, которые катализируются:
· ферментами печени (микросомальные);
· ферментами, расположенными в других местах (немикросомальные).
Исходя из химической природы этих реакций, метаболические процессы можно классифицировать таким образом:
1. Окисление микросомальными ферментами: гидроксилирование ациклических, ароматических и алициклических соединений, эпоксидирование, N-гидроксилирование, N-окисление третичных аминов, S-окисление, дезалкилирование, дезаминирование, сульфирование.
2. Восстановление микросомальными ферментами: восстановление нитро-, нитрозо- и азосоединений, микросомальное восстановительное галогенирование.
3. Немикросомальное окисление: дезаминирование, окисление спиртов, альдегидов, ароматизация алициклических соединений.
4. Немикросомальное восстановление: восстановление альдегидов и кетонов.
5. Гидролиз: сложных эфиров, амидов с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.
6. Прочие реакции: более полную классификацию этих реакций не дают, в связи с недостоверным знанием механизмов реакций, локализацией участвующих ферментов. К этим реакциям относятся: дегидроксилирование катехолов и гидроксамовых кислот, дегалогенирование, разрыв и образование кольца, восстановление ненасыщенных соединений, восстановление дисульфидов в тиолы, окислительное расщепление мышьяковистых соединений в арсеноксиды и др. Схемы трансформации веществ – см. таблицу 1.
Продукты метаболических превращений могут подвергаться:
· выделению без дальнейших изменений;
· конъюгации с последующим выделением;
· дальнейшему метаболизму;
· соединению с тканями.
Соединения, имеющие несколько функциональных групп, могут метаболизироваться по нескольким группам, давая ряд различных метаболитов. У большинства веществ метаболизм протекает в два этапа:
на первом идут несинтетические реакции (окисления, восстановления, гидролиза - см. выше), на втором - реакции синтеза - образование конъюгатов. Это процесс биосинтеза между метаболитами и некоторыми веществами организма (глюкуроновая кислота, сульфаты, ацетаты, глицин и др.). Для того, чтобы вступить в реакции синтеза, вещество должно иметь в структуре функциональные группы -NH2, -ОН, СООН и др. Если таких групп нет, то соединение может получить их с помощью одной из синтетических реакций.
Образующиеся в результате синтеза конъюгаты (парные соединения), как правило, не обладают токсичностью и выводятся из организма почками с мочой. Однако конъюгаты с белковыми молекулами могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходное вещество.
Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений
1. Генетические факторы и внутривидовые различия (возможны генетические дефекты ферментов).
2. Физиологические:
а) возраст и развитие ферментных систем;
б) половые различия;
в) гормональный фон;
г) беременность;
д) питание;
е) патологические состояния, заболевания;
ж) длительное применение лкарственных средств.
3. Факторы окружающей среды:
а) стресс;
б) ионизирующая радиация;
в) стимулирование метаболизма чужеродными соединениями;
г) ингибирование метаболизма чужеродными соединениями.
Таблица 1: «Основные пути биотрансформации лекарственных веществ»
(схема трансформации веществ)
1 фаза
Фермент |
Химические трансформации |
Окисление |
|
Гидроксилаза |
Алифатическое гидроксилирование |
Деметилаза |
Дезалкилирование |
Аминооксидаза |
Дезаминирование |
Алкогольдегидрогеназа |
Образование альдегидов |
Альдегидоксидаза |
Карбоксилирование |
N-оксидаза |
N-окисление |
S-оксидаза |
S-окисление |
Восстановление |
|
Альдегидредуктаза |
Восстановление альдегидов и кетонов
Восстановление кратных связей |
Нитроредуктаза |
Восстановление нитрогруппы Восстановление N-окисей |
Азоредуктаза |
Восстановление азогруппы |
Гидролиз |
|
Эстераза |
Гидролиз сложных эфиров |
Амидаза |
Гидролиз амидов Гидролиз галогенов |
Сульфатаза
Глюкуронидаза |
Гидролиз конъюгатов Y – остаток глюкуроновой или серной кислот |
2 фаза
Конъюгация |
|
С остатком серной кислоты
(сульфотрансфераза) | |
С остатком глюкуроновой кислоты
(глюкуронилтрансфераза) | |
С остатками аминокислот | |
Ацетилирование
(N-ацетилтрансфераза) | |
Метилирование
(метилтрансфераза) |
Вторичный метаболизм
Особое место среди реакций биотрансформации занимают посмертные метаболические процессы - «вторичный метаболизм». Вторичному метаболизму подвергаются как эндогенные вещества (гниение белков, разложение липидов под действием бактериальных ферментов), так и экзогенные, например, лекарства. Многие продукты вторичного метаболизма, например амины, высокотоксичны. Их присутствие в пробе экстрактов трупного материала может мешать химико-токсикологическому определению ксенобиотиков.
Стабильность ксенобиотика зависит от температуры и длительности хранения трупного материала. Например, элениум разрушается в течение 1-8 недель, сибазон практически не разрушается в плазме при комнатной температуре в течение 3 нед, а при 4°С - в течение 8 нед. Атропин сохраняется в трупном материале в течение 3 лет, а производные фенотиазина - 4-8 нед. Консервирование трупного материала этанолом значительно продлевает сохранение ксенобиотиков.