120

Синдром Криглера-Найяра. Врожденная хроническая

негемолитическая желтуха с повышением непрямого билирубина,развивающаяся у новорожденных. Заболевание возникает вследствиедефицита фермента глюкуронилтрансферазы, катализирующей связываниенепрямого билирубина с глюкуроновой кислотой, что приводит к полной илипочти полной неспособности печени конъюгировать билирубин.

Имеются две генетически гетерогенные формы.

Первая форма заболевания передается по аутосомно-рецессивномутипу. Гипербилирубинемия за счет непрямой формы превышает норму в15-20 раз. Она, как правило, развивается в первые дни или часы послерождения и длится всю жизнь. В желчи обнаруживаются только следыбилирубина. Билирубинемия в крови стабильна, ее не уменьшаетфенобарбитал. Второй характерный синдром - поражения ЦНС,которые появляются во младенческом возрасте или уже в первые днипосле рождения: мышечная гипертония, нистагм, опистотонус,тонические и клонические судороги. Больные отстают в психическом ифизическом развитии.

У больных отсутствует уробилинурия, стул не окрашен.Гематологические показатели не изменены. Холецистография не выявляетпатологии.

При второй форме заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. Желтуха более слабая, непрямая фракциибилирубина повышается в 5-20 раз. Желчь окрашена, в кале достаточноеколичество уробилиногена. Фенобарбитал снижает уровень билирубинав крови. Неврологические повреждения возникают уже у взвослых внебольшом числе наблюдений.

Прогноз при первом типе синдрома Криглера-Найяранеблагоприятный. Большинство умирает во младенческом или детскомвозрасте от желтухи и сопутствующих заболеваний.

121

При втором типе больные достигают зрелого возраста,неврологические изменения не выражены.

Лечение может быть эффективно при втором типе, путем назначенияфенобарбитала или зиксорина по 30-180 мг/сутки в течение 2-4 недель,

При первом типе назначают облучение лампами дневного света,солнечным светом, внутривенно растворы альбумина, обменныегемотрансфузии.

Синдром Дабина-Джонсона. Чаще встречается у мужчин. Выявляетсяв молодом возрасте, иногда с рождения.

Это наследственная, доброкачественно протекающая билирубинемия спревалированием прямого билирубина, где при нормальной конъюгациинарушается экскреция пигмента из гепатоцита с возникновениемрегургитации его.

Клиника. Симптоматика более выражена, чем при других пигментныхгепатозах. У больных повышенная утомляемость, слабость, плохой аппетит,боли в правом подреберье, нередко острые приступы, поносы. Желтухапостоянная, зачастую сопровождается умеренным кожным зудом. Печеньнормальных размеров, может быть увеличена на 1-2 см, мягкая,безболезненная.

При исследовании на билирубин определяется только прямаяфракция или ее значительное превалирование, наряду сгипербилирубинемией отмечается повышенная концентрациябромсулъфалеина через 2 часа после его введения при проведениибромсульфалеиновой пробы. Это обусловлено нарушением экскреторнойспособности печени. С этим же связана невозможность выполненияхолецистографии из-за нарушения экскреции контрастных веществ.

При лапароскопии отмечается необычный цвет печени: от зелено-серого до коричнево-черного, гистологически выявляется значительноечисло перибилиарнорасположенного темного пигмента, что являетсяважнейшим дифференциально-диагностическим признаком.

122

Синдром Ротора. Считают вариантом синдрома Дабина-Джонсонсона.Патогенез его такой же, но дефект экскреции у этих больных менеевыражен.

При наличии тех же клинических симптомов и нарушений пигментногообмена, отсутствуют нарушения экскреции при проведениибромсульфалеиновой пробы, холецистографии.

При гистологическом исследовании нет накоплений темного пигмента,выявляются мелкие капли жира по ходу желчных капилляров и вгепатоцитах. в остальном структура печени не изменена.

Прогноз при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора благоприятен.

Лечение не разработано.

Курортное лечение при пигментных гепатозах не показано.Тепловые процедуры на область печени противопоказаны.

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА. ГЕМОХРОМАТОЗ

Гемохроматоз был впервые описан Труссо в 1871г. каксимптомокомплекс, характеризующийся сахарным диабетом,пигментацией кожи, циррозом печени, связанный с накоплением железав организме. Термин «гемохроматоз» введен Реклингхаузеном (1890) иотражает одну из особенностей болезни - необычную окраску кожи иорганов вследствие отложения в них пигментов кровяного происхождения.Современная концепция гемохроматоза включает многообразныезаболевания, которые имеют в основе цирроз или фиброз печени сповышенным отложением железа.

Болезни, связанные с повышенным накоплением железа в печени,включают следующие критерии:

1) цирроз и фиброз печени с первоначальным преимущественным,накоплением железа в паренхиматозных клетках, но также сналичием его в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах;

123

2. отложение железа в других органах, включая поджелудочнуюжелезу, сердце, гипофиз;

3. повышенное поглощение железа, что ведет к его адсорбции инакоплению.

Классификация нарушений обмена железа и связанных с ними

заболеваний и синдромовПреимущественное накопление железа в паренхиматозных клетках

1. Идиопатический (наследственный) гемохроматоз

2. Поражения печени при анемиях, характеризующихся

A. Неэффективным эритропоэзом:Талассемией.Пиридоксин-чувствительной анемией.

Б. Гемолизом:

Наследственным сфероцитозом.Недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

B. Недостаточностью фолиевой кислоты и витамина B12.

3. Цирроз печени с вторичным накоплением железа:А. Алкогольный цирроз.

Б. Состояние после портосистемного шунтирования.

4. Заболевания печени, связанные с поступлением больших количествжелеза:

А. Диета, богатая содержанием железа.Б. Длительное употребление железосодержащих препаратов.Преимущественное накопление железа в ретикулоэндотелиальных

клетках

1. Заболевания печени, связанные с массивными переливаниямикрови.

2. Заболевания печени у больных, леченных хроническимгемодиализом.

124

Термин «гемосидероз» используется для описания лиц спреимущественным накоплением железа в ретикулоэндотелиалыюй системе,Гемосидерозы протекают без цирроза.

Гемохроматоз отличается от гемосидероза тем, чтожелезосодержащий пигмент накапливается в основном впаренхиматозных клетках и накопление пигмента ведет к поражениютканей и органов.

С клинических позиций представляется важной необходимостьвыделения идиопатического гемохроматоза как самостоятельнойнозологической единицы и гемохроматоза как синдрома накопления железапри ряде заболеваний.

Больные гемохроматозом продолжают адсорбировать железо.Избыточное отложение железа в тканях, прежде всего в паренхиматозныхклетках и звездчатых ретикулоцитах, происходит в форме пигментагемосидерина. Гемосидерин — пигмент коричнево-желтого цвета,зернистого строения, в норме в ткани печени он не определяется. Примикроскопическом исследовании гемосидерин выявляют с помощью реакцииПерлса в гепатоцитах перипортальных зон печеночных долек. Местомвнутриклеточной локализации гемосидерина являются лизосомы. Всеповреждения печени, вызванные повышенным содержанием железа,получили общее название сидерозы.

Клиническое понятие сидерозов (болезней накопления железа)включает идиопатический (наследственный) гемохроматоз и синдромгемохроматоза вследствие влияния различных этиологических факторов - анемий, алкогольного цирроза, повышенного поступления железа ворганизм, а также гемосидерозы при массивных трансфузиях, хроническомгемодиализе.

Идиопатический гемохроматоз - наследственно обусловленнаяболезнь с высоким поглощением железа в кишечнике и первичнымотложением в гепатоцитах.

125

Повышенное депонирование железа в гепатоцитах ведет к фиброзу,нарушению архитектоники печени, вплоть до цирроза. В других органах,особенно эндокринных железах, сердце, коже, слизистых оболочках,поджелудочной железе, также обнаруживают морфологические ифункциональные изменения, связанные с отложением железа.Основным звеном патогенеза является, по-видимому, генетическийдефект ферментных систем, регулирующих всасывание железа в кишечникепри нормальном поступлении его с пищей. Тип наследования аутосомно-рециссивный.

Распространенность. В Великобритании и Скандинавских странах

идиопатический гемохроматоз выявляется очень редко, в странах Средней

Европы значительно чаще и составляет от 0,01 до 0,07% (Strohmever G.,

1984). В США частота его колеблется от 0,001 до 0,1% от общего населения.

0,5% лиц белой расы являются гомозиготами по гемохроматозам, что

говорит о достаточной распространенности этого наследственного

звболевания [Marshall W. I., 1999]. Мужчины болеют в 10 раз чаще, чем

женщины. Хотя дефект имеется с рождения, мужчины заболевают между

40 И 60 годами, женщины, в основном, после менопаузы.

Морфологические изменения. Кожа и внутренние органы имеют

ржаво-бурый или шоколадный цвет. Особенно сильно пигментирована

печень. При светооптическом исследовании гепатоциты, особенно

перипортальные, переполнены гемосидерином, который дает

положительную реакцию перлса на железо. Гемосидерин выявляют и в

звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, но в значительно меньших

количествах, чем в гепатоцитах. В клетках, загруженных пигментами,

активность окислительно-восстановительных ферментов выражена

слабо или отсутствует. Это свидетельствует об угасании

жизнедеятельности пораженных клеток. Постепенно количество

пигмента в гепатоцитах увеличивается, возникают их некрозы,

присоединяется фиброз ткани печени. Гемосидерин появляется в

I26

эпителиальных клетках желчных протоков и канальцев, всоединительной ткани.

Фиброзные прослойки рассекают паренхиму на небольшие фрагменты,в некоторых местах видны ложные дольки. В исходе процесса развиваетсякартина преимущественно микронодулярного цирроза, который можетпереходить в макронодулярный. Характерной особенностью цирроза пригемохроматозе являются широкие перегородки из зрелой соединительнойткани, окружающие ложные дольки.

Особенно меняется при гемохроматозе поджелудочная железа.Помимо значительного отложения пигмента, в ней обнаруживаваютмежуточное воспаление и фиброзные изменения, наступает атрофияостровков поджелудочной железы.

Отложение пигмента наблюдается в селезенке, миокарде, гипофизе,надпочечниках, щитовидной железе, околощитовидных железах, яичниках,синовиальной ткани суставов, коже. В коже пигмент выявляют в кожныхмакрофагах, фибробластах, увеличивается количество меланина.

Клиническая картина. Начало болезни постепенное; характерныесимптомы появляются лишь спустя 1-3 года. В начальной стадии напротяжении ряда лет преобладают жалобы на выраженную слабость,утомляемость похудание, снижение половой функции у мужчин. Частоотмечается боль в правом подреберье, суставах в связи с фиброкальцинозомкрупных суставов, сухость и атрофические изменения кожи, наблюдаетсяатрофия яичек.

В развернутой стадии болезни гемохроматоз характеризуетсяклассической триадой: пигментацией кожи и слизистых оболочек,циррозом печени и диабетом.

Пигментация - один из самых частых и ранних симптомовгемохроматоза. по данным разных авторов, наблюдается у 52 - 94% больныхВыраженность пигментации зависит от давности заболевания и заметна на

127

открытых частях тела (лице, шее, руках), на ранее пигментированных местах,в подмышечных впадинах, на половых органах.

Увеличение печени наблюдается почти у всех больныхгемохроматозом. Консистенция ее плотная, поверхность гладкая, в рядеслучаев печень болезненна при пальпации. Спленомегалия - у 25-50%больных. При функциональном исследовании обнаруживаютположительные осадочные пробы и диспротеинемию без заметного цитолизаи холестаза. Симптомы портальной гипертензии, асцит, печеночно-клеточнаянедостаточность развиваются в терминальной стадии.

Сахарный диабет наблюдается у 80% больных. Часто онинсулинзависимый, иногда отмечается инсулинорезистентность. Диабетредко осложняется ацидозом и комой.

Эндокринные расстройства. Признаки гипофункции гипофиза,надпочечников, щитовидной железы обнаруживают у трети больных,Гипогенитализм проявляется снижением потенции, атрофией яичек,исчезновением волос на туловище, феминизацией, а у женщин - аменореей ибесплодием. Гипокортицизм вызывает резкую слабость, гипотонию,уменьшение выделения 17-КС и 17-ОКС с мочой.

Кардиомиопатия сопровождается увеличением сердца, нарушениемритма, постепенным развитием сердечной недостаточности, резистентной клечению гликозидами.

Описаны также сочетания гемохроматоза с артропатией (25-50%),остеопорозом с кальциурией, нервно-психическими расстройствами,туберкулезом, поздней кожной порфирией.

В клинической картине идиопатического гемохроматоза обычнопреобладают симптомы поражения печени, значительно реже болеевыражены симптомы сахарного диабета или поражения сердца.

Диагностика гемохроматоза основывается на множественныхорганных поражениях, случаях заболевания у нескольких членов однойсемьи, повышенном содержании железа в сыворотке крови. Диагноз

12

становится очевидным в развернутой стадии болезни при сочетании циррозаи двух или более из перечисленных синдромов: сахарный диабет,кардиомиопатия, гипогонадизм и типичная кожная пигментация. Вначальной стадии болезни характерные клинические симптомы могутотсутствовать, диагностическими критериями служат лабораторные данные иисследование биоптата печени. Следует исследовать на гемахроматозбольных циррозом печени, если нет другой, явной причины этогозаболевания, а также мужчин, у которых в среднем возрасте развиваетсясахарный диабет.

Лабораторными критериями гемохроматоза служат показателиобмена железа: характерны гиперферремия, повышение насыщенияжелезом транспортного белка - трансферрина (более 50% при норме 16-45%), резко повышается уровень ферритина в сыворотке крови.

Используется, тест на экскрецию железа с мочой (десфераловаяпроба). Выделение железа с мочой в норме не превышает 1,5 мг/сут, унелеченых больных гемохроматозом после внутримышечного введения0,5г десферала выделение возрастает до 10 мг. Проба заменяетопределение ферритина в крови. Однако проба с десфералом можетдавать ложноотрицательные результаты при дефиците аскорбиновойкислоты.

Диагноз подтверждается выявлением в биоптате печени обильногоотложения железа, дающего положительную реакцию Перлса.

При спектрофотометрическом исследовании содержание железа убольных идиопатическим гемохроматозом составляет свыше 1,5% от сухоймассы печени.

Дифференциальный диагноз. Дифференцировать идиопатическийгемохроматоз от заболеваний, связанных с повышенным поступлениембольших количеств железа, анемией обычно не составляет большихтрудностей.

129

Алкогольные циррозы печени могут иметь симптоматику, сходную с

идиопатическим гемохроматозом: пигментацию кожи, диабет, импотенцию,

выпадение волос. Повышенное отложение железа в печени обнаруживают

более чем у 50% страдающих алкоголизмом, но только у 7% - в

значительном количестве, которое вызывает затруднения при

гистологическом разграничении с идиопатическим гемохроматозом. Эти

же трудности возникают и при изучении показателей кинетики железа.

Дифференциальный диагноз проводится на основании данных

спектрофотометрии. Содержание железа в биоптате печени при

алкогольном циррозе с синдромом гемохроматоза ниже 1,5% от сухой

массы печени.

Прогноз. Течение болезни длительное, особенно у пожилых людей,

своевременно начатая терапия продлевает жизнь на несколько десятилетий.

Выживаемость в течение 5 лет у леченых больных гемохроматозом в 2,5-3

раза выше, чем у нелеченых. Наиболее часто смерть наступает вследствие

печеночной недостаточности, цирроз печени может вести к пищеводно-

желудочным кровотечениям. Частота развития первичного рака печени с

прогрессирующей кахексией колеблется от 6 до 42%. Ввиду этого важны

контроль содержания альфа-фетопротеина, УЗИ печени. Другие причины

летальных исходов - сердечная недостаточность, резистентная к лечению

гликозидами, диабетическая кома, интеркуррентные заболевания.

Лечение. Показана диета, богатая белками, без продуктов, содержащихжелезо.

Используют кровопускания, способствующие удалению железа изорганизма. Их проводят 1 раз в неделю по 500 мл под контролемсамочувствия больного, картины красной крови, показателей обменажелеза и желательно повторных биопсий печени. Кровопусканияповторяют с недельными интервалами до развития умеренной анемии,Далее интервалы постепенно увеличивают до 3 мес, продолжая лечениедо исчезновения избыточного депонирования железа в печени. Таким

130

образом можно добиться удаления из организма 10-13 г железа в первый год и до 25 г в течение двух лет лечения со значительным улучшениемклинической симптоматики. Удаление железа из организма приводит кулучшению самочувствия, уменьшению (исчезновению) пигментации,размеров печени, у ряда больных - к снижению потребности в инсулине.При идиопатическом и вторичном гемохроматозе применяютдефероксамин (десферал, десферин) по 10 мл 10% раствора внутримышечноили внутривенно капельно. Длительность курса 20 - 40 дней. Препаратобразует комплексное соединение с железом. Одновременно проводятлечение цирроза, сахарного диабета, сердечной недостаточности. Санаторно-курортное лечение противопоказано.