Порфирии

Порфирии представляют собой группу болезней обмена веществ,патогенез которых чаще всего связан с наследственными дефектами вферментных системах биосинтеза гема. Эти заболевания объединяютсянарушениями порфиринового, обмена, приводящими к повышенномусодержанию порфиринов или их предшественников в различных органах.

Первичные нарушения порфиринового обмена следует отличать отвторичных, симптоматических порфиринурий и порфиринемий,наблюдающихся при заболеваниях печени и крови.

Существуют два типа нарушения порфиринового обмена - эритропоэтического и печеночного с биохимическими и клиническимиразличиями.

Печеночные формы порфирии включают в себя позднюю кожную,острую интермиттирующую, смешанную, или вариегатную, инаследственную копропорфирию.

Каждая из этих порфирии является самостоятельной нозологическойформой, обусловленной специфическим ферментным дефектом иследующим из него специфическим нарушением обмена порфиринов.

131

Поздняя кожная порфирия (хроническая печеночная порфирия) —

наиболее частая форма болезни с наследственной

предрасположенностью, для реализации которой требуются

дополнительные токсические факторы внешней среды. Это заболевание

может быть приобретенным (I тип) или в 15-20% - наследственным (II

тип), наследуется как не сцепленный с полом доминантный признак.

Наследственная предрасположенность может определять

"специфический" характер действия гепатотоксических факторов с

развитием порфиринового гепатита и симптомокомплекса поздней

кожной порфирии.

При поздней кожной порфирии локализация ферментных дефектов всистеме биосинтеза гема различна. Наиболее тяжелое заболеваниенаблюдается при блокировании уропорфириноген-1-декарбоксилазы, болеелегкое - при нарушениях в ферментной системе гептакарбоксил-порфириноген-III-декарбоксилазы и уропорфириноген-Ш-косинтетазы.Врожденная неполноценность ферментов, участвующих в биосинтезепорфиринов в организме, проявляется под влиянием злоупотребленияалкоголем, свинцовой интоксикации, этилированного бензина, ди- итрихлорбензола, гепатотоксических фунгицидов, ряда медикаментов.

В патогенезе поздней кожной порфирии играют роль такиемедикаменты, как барбитураты, антималярийные препараты,фенотиазины, сульфаниламиды, эстрогены. Известно развитие позднейкожной порфирии после длительного приема контрацептивов,Заболевание встречается преимущественно у горожан, они составляют75-80% больных. Наиболее часто болеют жители городов с развитойхимической промышленностью. Инсоляция провоцирует позднююкожную порфирию, с чем связано возникновение заболевания летом илиосенью; наибольшая заболеваемость приходится на июль-август.

Дерматологическая симптоматика поздней кожной порфириисвязана со светочувствительностью. Она характеризуется пигментацией,

1

пузырями и гипертрихозом. Пигментация диффузная, возникает на открытыхучастках кожи - лице, шее, верхней части груди, тыле кистей, цвет кожиколеблется от землисто-серого до красновато-синюшного и бронзовогооттенка. Классическим признаком поздней кожной порфирии являетсяпузырная кожная реакция, пузыри имеют размеры от просяного зерна догорошины и фасоли. Наиболее часто пузыри располагаются на тыльнойповерхности кистей и лице. Гипертрихоз возникает преимущественно налице в височно-скуловой области, на ушных раковинах, переносице. Катипичным кожным проявлениям относятся склеродермоподобная форма.Меланодермия-порфирия, инфильтративно-бляшечная или порфирия по типукрасной волчанки.

Поражения печени обязательно сопровождают позднюю кожнуюпорфирию (гепатомегалия, болезненность печени при пальпации). У рядабольных выявляют звездчатые и рубиновые ангиомы, изменения пальцев(«барабанные палочки»), эритему ладоней. Часто отмечают билирубинемию,диспротеинемию.

При морфологическом исследовании определяют жировой гепатозфиброз печени, а также изменения, характерные для хронического гепатита ицирроза печени.

При гистологическом исследовании обязательно обнаруживаютстеатоз, сидероз с отложением железа преимущественно в портальныхтрактах, а также в гепатоцитах и звездчатых ретикулоэндотелиоцитах.На неокрашенных замороженных или парафиновых срезах в цитоплазмегепатоцитов часто наблюдаются включения, состоящие из иглообразныхкристаллов, дающие двойное лучепреломление. В печени больныхпоздней кожной порфирией обнаруживают повышенное содержаниеуропорфирина III и копропорфирина III. Порфирины, которые обычновыделяются с желчью, при поздней кожной порфирии поступают в ток кровии в почки и выделяются с мочой, которая становится темной.

133

Диагноз устанавливают на основании характерных кожныхпроявлений, увеличения печени и повышенного содержания уропорфирина вмоче. Характерны для болезни паракристаллические иглообразныевключения в гепатоцитах и аутофлюоресценция биоптатов печени вультрафиолетовом свете.

Осложнения. Увеличенное выделение уропорфирина икопропорфирина с желчью приводит к дискинезии желчного пузыря ижелчных путей и сопутствующим поражениям желудочно-кишечного тракта(гастрит, дуоденит, хронический колит).

В развернутой стадии поздней кожной порфирии наблюдаются также поражения нервной системы: полиневритический синдром с выраженнойатрофией мышц лица, кистей и плечевого пояса, вегетативно-трофическиерасстройства, астенический синдром. Поражение сердечно-сосудистойсистемы проявляется инфарктом миокарда, стенокардией, церебральнойишемией. Сахарный диабет обнаруживают у 15-25% больных.

Лечение. В первую очередь выявление и устранение провоцирующихфакторов, избегание воздействия прямых солнечных лучей,использование защищающих кожу кремов. Показано применение комплексоввитаминов В1, B6, липоевой, оротовой кислоты.

Назначают унитиол: 5% раствор унитиола вводят по 5 млвнутримышечно ежедневно в течение 10 дней, повторными курсами.особенно показано сочетание унитиола с инъекциями витаминов B6 и В1,эффективен комплекс витаминов, включающий никотиновую и фолиевуюкислоты.

Для адсорбции избыточного количества порфиринов используютактивированный уголь. Карболен назначают по 1 г 4-5 раз в день перед едой,продолжительностъ курса 3-4 недели.

Порфирия с отложением железа хорошо контолируетсякровопусканиями: 1-й мес. ежедневно 500 мл, 2-й и 3-й мес. — каждые 2

недели по 500 мл и с 4-го мес. — 500 мл 1 раз в месяц до выраженногоклинического улучшения и исчезновения кожных проявлений.

Профилактика заключается в защите кожных покровов от инсоляция,устранении бытовых и производственных вредностей.

Острая перемежающаяся порфирия занимает особое место вгруппе печеночных порфирий по клиника-биохимическим признакам инеблагоприятному прогнозу. В Швеции, США, Англии, Австралияудельный вес острой перемежающейся порфирий среди других формпорфирий составляет 60-70%. В России, странах СНГ это заболеваниерегистрируется значительно резке, чем поздняя кожная порфирия.Наследуется по аутосомно-доминантному типу и проявляется в среднемвозрасте, реже до 15 лет или после 60.

Основная причина острой перемежающейся порфирий — генетическойдефект уропорфириногенсинтетазы, который приводит к резкомуувеличению предшественников уропорфириногена-5-аминолевулиновойкислоты и порфобшиногена. Вследствие этого нарушаетсямиелинообразование с поражением солнечного сплетения и периферическихнервов. В клинической картине преобладают желудочно-кишечные иневрологические симптомы. Характерны острые нейровегетативно-висцеральные кризы, разделенные длительными периодами ремиссий.

Желудочно-кишечные расстройства проявляются болью в животе,тошнотой, рвотой, запорами, реже диареей. Боли коликообразные, режепостоянные, продолжаются несколько часов или дней. Интенсивность ихможет быть значительной, она локализуется в эпигастральной или в правойподвздошной областях, в ряде случаев по всему животу. Нередко онастановится причиной ошибочного диагноза острого аппендицита и другойургентной патологии, требующей экстренных хирургических вмешательств.Изменения в печени незначительны - жировая дистрофия, сидероз,единичные клеточные некрозы.

135

Неврологические и психические симптомы характеризуютсяполиневритом, вялыми параличами и парезами, сенсорными нарушениями;отмечаются бессонница, эмоциональная лабильность, депрессивные иистероидные реакции.

Течение. Симптомы сенсибилизации отсутствуют. У ряда больныхнаблюдаются яркие веснушки и ксантоплазмы на лице, возможна диффузнаятемная окраска всей кожи.

Латентные формы болезни, обусловленные патологическими генами,могут обостряться под влиянием барбитуратов, эстрогенов,сульфаниламидов, тяжелых металлов, алкоголя, беременности. Во времябеременности наблюдается острейшая форма болезни с тяжелыми общиминарушениями, ведущими к смерти.

Диагностика основывается на обнаружении в моче резкоповышенного содержания аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена.характерна красная флюоресценция печени в ультрафиолетовом свете дажепри латентных формах.

Прогноз всегда серьезный, особенно при заболеваниях в молодомвозрасте.

Профилактика обострения сводится к устранению провоцирующихфакторов, щадящему режиму, диете с повышенным содержанием углеводови ограничение жиров. Во время приступа должны быть выявлены иустранены все возможные провоцирующие факторы. Показана общаяподдерживающая терапия, направленная на поддержание балланса жидкостии электролитов, адекватном приеме углеводов (вплоть до внутривенноговведения глюкозы по показаниям), физиотерапия. Эффективно внутривенноевведение гематина, снижающего активность АЛК-синтетазы.

Для купирования болевых приступов применяют хлорпромазин,препараты морфина, при появлении тахикардии, артериальной гипертензиииспользуют специфические бета-адреноблокаторы, в частности анаприлин. В

лечении больных острой перемежающейся порфирией перспективныгемодиализ, плазмаферез, гемоперфузия.

Вариегатная, или смешанная, порфирия (южноафриканский тит)широко распространена в южных районах Африки среди лиц европейскогопроисхождения; в нашей стране описаны отдельные случаи заболевания.

Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу.Клиническая манифестация болезни в возрасте 10-30 лет.

Клиническая картина складывается из симптомов, схожих сострой перемежающейся и поздней кожной порфирией. Имеютсяразличные клинические варианты болезни: вариегатная порфирия с кожнымипроявлениями и острыми абдоменальными приступами; только кожныепроявления; только абдоменальные приступы; латентная форма.

Диагноз устанавливают на основании высокого содержанияпорфиринов в кале, при этом фракция протопорфирина преобладает надфракцией копропорфирина. Уровень копропорфирина в суточной мочепревышает уровень уропорфирина. Эритроциты содержат нормальноеколичество порфиринов. Ткань печени флюоресцирует, специфическиегистологические изменения отсутствуют.

Наследственная копропорфиия характеризуется повышеннымвыделением копропорфирина III с калом и в меньшем количестве с мочой.Выделение с мочой аминолевулиновой кислоты наблюдается во времяострых атак заболевания.

Клиническая симптоматика проявляется только во время кризовНаследственная копропорфирия протекает чаще латентно. Заболеваниенаследуется по аутосомно-доминантному типу, чаще гетерозиготно.Специфические нарушения обмена порфиринов выявляют одинаково часто умужчин и женщин. Заболевание могут провоцировать лекарственныепрепараты из группы барбитуратов и транквилизаторов. В острой фазенаблюдаются абдоменальные боли, запоры, рвота. В ряде случаев отмечается

137

нарушение поглотительно-экскреторной функции печени побромсульфалеиновой пробе,

Диагностика. Нарушения порфиринового обмена у больных этойформой порфирии выявляют только в печени. При люминисцеитноймикроскопии определяется характерное для порфиринов красное свечение,Костный мозг не дает флюоресценции. Диагностике помогаетпреимущественное повышение содержания копропорфирина в кале.Специфических методов лечения нет, основное внимание следуетуделять предупреждению обострения наследственной копропорфирии.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА МЕДИ. ГЕПАТОЛЕНТИКУЛЯРНАЯДЕГЕНЕРАЦИЯ (БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА)

Болезнь Вильсона-Коновалова или гепатолентикулярная дегенерация(гепатоцеребральная дистрофия) - редкое наследственное заболевание,обусловленное нарушением обмена меди с накоплением ее в печени, впоследующем и в других органах. Заболевание протекает спреимущественным поражением печени и ЦНС (чечевичных ядер, подкорки икоры), а также коричнево-зеленой пигментацией края роговицы,поражением почек.

Этиология и патогенез. Наследуется по аутосомно-рецессивномутипу. Гетерозиготы по болезни Вильсона-Коновалова составляют около1% клинически здоровых лиц.

В потомстве гетерозиготных родители насчитывается 25% здоровых

детей и 50% детей гетерозиготных, у которых генотип подобен

родительскому. В скрытом гетерозиготном состоянии ген болезни Вильсона-

Коновалова распространяется в популяции, не подвергаясь воздействию

естественного отбора. Частоту гена болезни Вильсона-Коновалова разные

авторы оценивают различно: от 1:200 до 1:500. Частота заболевания