89. Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов, этапы этого процесса. Оротацидурия. Распад пиримидиновых нуклеотидов. Биосинтез дезоксирибонуклеотидов. Участие утф и цтф в обменных процессах.

Синтез пуринов и пиримидинов приводит к монофосфатам, соответственно ИМФ (IMP] и УМФ (UMP). Из этих двух предшественников синтезируются все другие нуклеотиды. Синтез пуриновых нуклеотидов осуществляется из инозинмонофосфата [ИМФ (IMP)]. Его основание гипоксантин превращается в две стадии соответственно в аденин или гуанин. Образующиеся нуклеозидмонофосфаты АМФ (AMP) и ГМФ (GMP) переходят в дифосфаты АДФ(ADP) и ГДФ (GDP) под действием нуклеозидфосфаткиназ и, наконец, фосфорилируютсянуклеозиддифосфаткиназами до трифосфатов АТФ (АТР) и ГТФ (GTP). Нуклеозидтрифосфаты служат строительными блоками для РНК (RNA) или функционируют в качестве коферментов. Преобразование рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды происходит на стации дифосфатов и катализируется нуклеозиддифосфат-редуктазой. Пути биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов: прежде всего исходный УМФ фосфорилируется до ди-, а затем трифосфата УТФ. УТФ превращается цитидинтрифосфат-синтазой (CTP-синтаза) в ЦТФ. 2'-Дезоксирибоза, структурный элемент ДНК, не синтезируется в виде свободного сахара, а образуется на стадии дифосфата при восстановлении ρибонуклеозиддифосфатов. Такое восстановление — сложный процесс, в котором участвует несколько белков. Необходимые восстановительные эквиваленты поставляются НАДФН (NADPH). Тем не менее, они не переносятся непосредственно от кофермента к субстрату, а проходит прежде всего через ряд окислительно-восстановительных реакций. На первой стадии тиоредоксинредуктаза восстанавливает с помощью связанного с ферментом флавинадениндинуклеотида небольшой белок, тиоредоксин. При этом дисульфидный мостик в тиоредоксине расщепляется. Образующиеся SH-группы снова восстанавливают каталитически активный дисульфидный мостик в нуклеозиддифосфат-редуктазе («рибонуклеотид-редуктаза»). Свободные SH-группы являются действенными донорами электронов для восстановления рибонуклеотиддифосфатов. Рибонуклеотид-редуктаза эукариот представляет собой тетрамер, состоящий из двух R1- и R2 -субъединиц. Кроме упомянутого дисульфидного мостика, в ферменте во время реакции образуется тирозин-радикал, генерирующий радикал в субстрате. Последний отщепляет молекулу воды и вследствие этого переходит в радикал-катион. При последующем восстановлении образуется остаток дезоксирибозы и регенерируется тирозиновый радикал. Процесс регуляции рибонуклеотид-редуктазы имеет довольно сложный механизм. Субстратная специфичность и активность фермента контролируются двумя аллостерическими центрами связывания R1-субъединицы. АТФ и дАТФ соответственно повышают и уменьшают активность редуктазы, связываясь с центром а. С центром б взаимодействует другой нуклеотид, изменяющий в результате связывания субстратную специфичность фермента.

90. Распад нуклеиновых кислот. Нуклеазы пищеварительного тракта и тканей. Биосинтез пуриновых нуклеотидов. Источники атомов пуринового кольца. Синтез пуриновых нуклеотидов: аденина и гуанина. Распад пуриновых нуклеотидов, образование мочевой кислоты. Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов, подагра, синдром Леша-Нихана.

Нуклеазы — большая группа ферментов, гидролизующих фосфодиэфирную связь между субъединицами нуклеиновых кислот. Различают несколько типов нуклеаз в зависимости от их специфичности: экзонуклеазы и эндонуклеазы, рибонуклеазы и дезоксирибонуклеазы, рестриктазы и некоторые другие. Рестриктазы занимают важное положение в прикладной молекулярной биологии. Подагра — гетерогенное по происхождению заболевание, которое характеризуется отложением в разли чных тканях организма кристаллов уратов в форме моноурата натрия или мочевой кислоты. В основе возникновения лежит накопление мочевой кислоты и уменьшение её выделения почками, что приводит к повышению концентрации последней в крови (гиперурикемия). Клинически подагра проявляется рецидивирующим острым артритом и образованием подагрических узлов — тофусов. Чаще заболевание встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает распространённость заболевания среди женщин, с возрастом распространённость подагры увеличивается. Синдром Лёша — Нихена — наследственное заболевание, характеризующееся увеличением синтеза мочевой кислоты (у детей) вызванное дефектом фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, который катализирует реутилизацию гуанина и гипоксантина — в результате образуется большее количество ксантина и, следовательно, мочевой кислоты.